一、拮抗剂方案的应用现状分析
1、GnRH-A方案便捷省时，安全高效，降低花费日益受到青睐
便捷省时 ◆ Gn用量少；◆刺激天数短；◆ 复诊注射次数少。
安全高效◆ OHSS发生率低；◆ 周期取消率低。
降低花费◆ 医疗花费更少
2、拮抗剂方案鲜胚移植的优势
GnRH-A鲜胚移植有一定的优势 ◆ 拮抗剂鲜胚移植可以进一步缩短TTLB；◆ 拮抗剂鲜胚移植的花费显著低于冻胚移植 ◆ 拮抗剂鲜胚移植可以降低不良妊娠结局的风险
3、为什么要提高拮抗剂方案的鲜胚移植率?
不同人群拮抗剂方案鲜胚移植与全胚冷冻具有相当临床结局🔹 鲜胚较冻胚移植妊娠期高血压、大于胎龄儿发生率更低；🔹 人工替代冻胚移植具有更高的先兆子痫发生率；🔹 FET周期子代肿瘤发生率(白血病+淋巴瘤等)略有增加；🔹 缩短达活产时间(TTLB)；🔹 更能体现拮抗剂方案高效、安全、经济、便于管理的特点。
4、拮抗剂方案鲜胚移植的优化
进周前预评估! 进周后每一步选择都关系到最终能否进行鲜胚移植以及鲜胚移植后达到的结局
预处理 🔹 拮抗剂方案是否需要预处理?
Gn启动选哪种? 🔹 如何选择Gn的启动剂量；🔹 COS过程中应怎样对剂量进行调整；🔹 如何选择拮抗剂添加时机?
拮抗剂添加 🔹如何预防LH进攻的发生；🔹 发生后又应如何进行处理？
扳机 🔹 如何选择合适的扳机时机与方式？
黄体支持🔹 如何进行胚胎移植策略的选择；🔹 如何进一步改善鲜胚移植成功率；🔹 拮抗剂方案下黄体支持有哪些注意事项？
二、病例分享
Gn种类 病例一：高龄PGT-A 现42岁，AMH 0.85，AFC 4，BMI 22
主诉：胎停后未避孕未孕1年。
现病史：2017年人流1次，2019年8月胎停清宫，2020年4月(38岁)在外地行PGS，取卵2次，形成4个囊胚(4BB 4BC*3)，2020年9月7日本院宫腔镜宫腔粘连松解术+球囊支架置入术，2020年10月14日复查宫腔镜+球囊取出术，后补佳乐+芬吗通调整内膜，内膜5mm，2021年FET后未孕。男方精液常规：前向运动31.85%，正常形态1%，顶体酶功能下降，现要求继续PGS助孕。
诊断：🔸 继发性不孕症🔸 卵巢功能减退🔸 宫腔粘粘🔸 高龄🔸 男方畸形精子症🔸 男方弱精子症🔸 顶体酶功能下降
第一阶段 39岁PGS 2个周期 生育一胎
39岁，AMH1.62，AFC10，BMI22
第二阶段 41-42岁行PGS 5个周期 备孕二胎
现42岁 AMH0.85 AFC6 BMI22
周期回顾 现42岁，AMHO.85，AFC4，BMI22 其中3个周期间隔性未获卵的原因 Gn种类和剂量区别?
Gn种类 病例二 复发性流产PGT-A
34岁，AMH3.29，AFC10，BMI21.79🔸 主诉：稽留流产2次后要求PGT
🔸 现病史：2022年5月孕7周胎停，清宫，绒毛染色体:22-三体;2023年10月孕9+周胎停，药流，绒毛染色体:X染色体缺失，Turner综合征女方染色体正常，男方染色体46，XY(13pstk+多态携带，21pstk+，多态携带)男方精液常规:正常形态3.82%，现要求PGT-A助孕。
🔸 诊断 复发性流产；抗磷脂抗体综合征；多发性子宫肌瘤；男方畸形精子症。
Gn种类选择-病例二
FET后单胎妊娠
Gn种类 病例三 PGT-SR 30岁，AMH7.33ng/mI，AFC24个，BMI20.93
🔸 主诉：胚胎停育后未避孕未孕0.3年，发现男方染色体异常。
🔸 现病史：2020年1月结婚，2020年6月、9月分别自然流产2次，流产物未作染色体检测，男方染色体平衡易位46，XY，t(4;11)(q12;q?23.1)。男方精波常规：正常形态2%，现要求PGT-SR助孕治疗。
🔸 诊断 继发性不孕症；男方畸形精子症；男方染色体平衡易位46，XY，t(4;11)(q12;q?23.1)。
病例四：拮抗剂方案-Gn剂量调整 拮抗剂方案-Gn剂量调整-鲜胚移植
病例四：31岁 AMH7.52 AFC18 175cm 体重69Kg 体重指数22.53 未避孕未孕3年 婚后未避孕未孕3年，月经规则，2019年外院行宫腔镜下子宫内膜息肉剔除术，2020年5月行腹腔镜双侧输卵管通液+肠粘连松解术+宫腔镜检査+诊刮术；男方精液：前向运动20.59%，正常形态1%。在本中心NC-AIH治疗2次未孕，现要求IVF治疗。
诊断：原发性不孕症；盆腔粘连，子宫内膜息肉；男方弱畸精症 子宫后位，大小56*45*50(mm3)，🔹 内膜厚度：6.5mm🔹 右卵巢32*23(mm2)🔹 窦状卵泡9个🔹 左卵巢29*17(mm2)🔹 窦状卵泡9个🔻 FSH 8.42(mlU/ml)🔻 LH 5.89(mlU/ml)🔻 E2 90(pmol/L)🔻 PRL 214.64(mlU/L))🔻 T 0.88(nmol/L)🔻 P 0.5(nmol/ml)
Gn：13天🔻 Gn总量：3675IU🔻 取卵：11个🔻 IVF🔻 2PN：5个🔻 移植胚胎：2个🔻 8B-15 8B++15🔻 冷冻胚胎数：1个🔻 D6 IVCB (6B+30) 双胎妊娠 其一自然减胎 38W+4 足月顺产
病例五：拮抗剂方案-Gn剂量调整 拮抗剂方案-Gn剂量调整-鲜胚移植
病例五：32岁 AFC9 AMH 2.34 ng/ml BMI 26.14 W62Kg bFSH 7.87
主诉：结婚同居未避孕未孕3年
现病史：2016年结婚，平素月经规则，痛经，2019年开始未避孕未孕，监测排卵3个月，未孕。2020-8外院输卵管造影：双输卵管通而不畅，盆腔粘连，继续B超监测指导同房1年未孕。2021-8-27本院男方精液常规：N：1%。要求IVF治疗
诊断：🔹 原发性不孕症🔹 双输卵管通而不畅🔹 男方畸形精子症🔻 子宫大小：53*46*54(mm3)🔻 内膜厚度: 3(mm)🔻 右卵巢28*25(mm2)🔻 窦状卵泡4(个)🔻 左卵巢24*13(mm2)🔻 窦状卵泡5(个)🔹 FSH 7.87(mlU/ml)🔹 LH 4.04(mlU/ml)🔹 E2 102.76(pmol/L)🔹 PRL 239.56(mIU/L))🔹 T 0.69(nmol/L)🔹 P(nmol/ml)
Gn 14天 Gn 3750lU 获卵 10个 IVF 2PN 5个 移植 1个D5胚胎 单胎妊娠 冷冻 3个D6胚胎
GnRH-A方案劣势
GnRH-A方案劣势：无垂体抑制过程，卵泡发育同步性欠佳。
机制：GnRH-A与垂体GnRH受体结合但不发挥生物学活性，完全阻断内源性GnRH作用，持续作用可抑制垂体Gn合成和释放。
卵泡发育不均：GnRH-A无抑制垂体的过程，在黄体卵泡转化期内源性FSH上升，发挥幕集作用，给予外源性FSH时，本身卵泡生长不在同一起跑线，卵泡发育不均一性更明显，进而影响后续优质胚胎率和累积活产率。
三组随机对照试验(RGT) 86名正常反应者分三组
◆ 第1组(n=34) 周期第1天到开始卵巢刺激前5天OCP；
◆ 第2组(n=25) 周期第25天口服 E2 2mg/12h到刺激前一天；
◆ 第3组(n=27) 无预处理，新鲜胚胎移植临床妊娠率无差异，累积CPR和累积LBR无差异。
三、拮抗剂方案鲜胚移植的优化
1、对于月经规律没有特殊情况的患者，则无需预处理
ESHRE COS指南指出
◆拮抗剂方案下不推荐使用OCP预处理，建议力度强
◆拮抗剂方案下雄激素、黄体酮预处理可能不被推荐，但建议力度弱
有特殊情况的患者如何进行预处理呢?
◆ 部分患者在拮抗剂方案启动时卵泡大小不一致，为了卵泡发育同步性更好可以进行预处理。
◆拮抗剂方案预处理后可达到与激动剂方案相当的卵泡发育同步性及卵子成熟度。
◆不同的预处理方法适用不同的人群。
◆对于月经规律没有特殊情况的患者，则无需预处理。
早期足量Gn启动，改善GnRH-A方案卵泡发育同步性
因早期rFSH启动剂量不足进行剂量调整>5%时，导致患者扳机前12-19mm的卵泡比例下降，GnRH-A方案卵泡发育不同步问题进一步扩大，获卵数减少；因此，应早期始予足量Gn启动，且GnRH-A方案在控制OHSS风险方面优势销显，可以在一定程度上保障患者安全。
2、拮抗剂方案中各反应人群的Gn启动剂量
拮抗剂方案Gn起始剂量应保证不超过300IU情况下，足量起始，既保证获卵数，也不引起OHSS。
Gn启动剂量的选择
拮抗剂方案Gn启动剂量的选择标准需要根据患者的年龄,BMI,既往促排情况等综合决定：
1. 基于年龄分类的Gn启动剂量：<30岁：112.5-150IU/d；30-35岁：150-225lUd；≥35岁：225-300lU/d。
2. 基于人群分类的Gn启动剂量：高反应人群：150IU/d；正常反应人群：200-250IU/d；低反应人群：300IU/d。
3. 基于体重分类的Gn启动剂量：50kg：150lU/d；60kg: 2001U/d；75kg: 250lU/d；80kg: 300lU/d。
用药4-5天后超声监测卵泡发育和血E2水平，根据卵泡数目，卵泡直径和血激素水平调整Gn的用量。
高BMI PCOS患者启动剂量需增加
与肥胖患者卵巢反应性降低、卵母细胞发育潜能受阻有关。
超重及肥胖可导致IVF-ET治疗过程中Gn使用延长，Gn用量增加，受精率降低，可能对IVF-ET结局有负面影响。
3、拮抗剂方案Gn剂量的调整：个体化进行
相对固定方案：维持不变，在促排卵过程中，不轻易调整Gn的剂量能够给患者带来较好的妊娠结局。
递减(step down)方案：Gn在足量启动的情况下，逐步减少Gn剂量的递减方案会更容易进行操作。且递减方案模拟FSH释放的生理反应，在刺激开始时(高剂量)诱导多个卵泡生长，随卵泡数量增多，其剂量减少(低剂量)，能够做到类似于正常的排卵周期。
递增(step up)方案：增加Gn启动剂量以达到卵泡发育值，可有效改善特殊人群卵泡发育同步性。特别是当正常反应人群出现非预期慢反应时，增加Gn剂量可改善临床结局 (慢反应人群的定义为：① 卵泡刺激的第 6~8 日没有直径>10 mm的卵泡; ② 卵泡刺激第6日雌二醇<180~200ng/L；③ 卵泡发育缓慢，由直径增长1~2mm/d减缓至3d内增长<2mm)。
四、总结
1. 现有证据下，最优预处理方案还待研究，可以针对不同人群进行个体化预处理。
2. 足量的Gn启动剂量有助于卵泡同步化发育，减少Gn天数及总剂量，高BMI高储备的患者和DOR的患者都需要足量的Gn启动剂量。
3. 拮抗剂方案促排过程中Gn剂量的个体化调整：递增或递减方案，当高/正常反应人群出现非预期慢反应时，及时增加Gn剂量可改善临床结局。
备注：以上内容出自 云端论道-辅助生殖系列论坛 专题讲座
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