复发性流产疑难病例一：
⚫ 病史介绍
卢女士，31岁，身高160CM，体重52KG，结婚2年，三次不良妊娠，均为自然怀孕。
第一次：孕22周，因胎儿为法洛四联症而引产；
第二次：孕8周，有胎芽胎心后胎停育，绒毛染色体，69XYY；
第三次：孕8周，有胎芽胎心后胎停育，绒毛染色体，47XN+7。
⚫ 异常检查结果
血小板聚集率93%
维生素D：37.4NMOL/L ↓
叶酸代谢基因：CT AA AG GG 封闭抗体阴性。
同型半胱氨酸：9.9UMOL/L ↑，AMH 0.9NG/ML。
胰岛素释放试验：空腹：62.76，半小时417.4 ↑，一小时：495.2，二小时：373.8 ↑，三小时：219.3 ↑。
⚫ 诊断
易栓症，叶酸基因突变，维生素D缺乏，高同型半胱氨酸，胰岛素抵抗，卵巢功能低下。
⚫ 治疗
阿司匹林+维生素D3+活性叶酸+甲钴胺+维生素B6+二甲双胍。
于2022年 8月自然受孕，孕后加低分子肝素，孕早期阴道少量流血。
用药：
间苯三酚，氨甲环酸，维生素C，地屈孕酮，低分子肝素改为磺达肝葵钠，保胎成功。
孕13周，顺利通过NT；
孕16周，无创DNA低风险；
于2023年5月31日孕40周剖宫产一男婴3600克。
⚫ 分析
出生缺陷发生的因素：
①遗传因素：包括染色体和基因改变引起占25%；
②环境因素，包括物理、化学和生物因素引起的占10%；
③遗传和环境因素相互作用及原因不明的占65%。
影响胚胎发育的环境有三个：
①母体周围的外环境；
②母体自身的内环境：包括营养代谢、慢性疾病等。如：糖尿病，高血压，系统红斑狼疮或其他严重疾病；
③胚胎所处的微环境：包括胎膜，胎盘、羊水儿等，直接作用于胚胎。
致畸因子可直接或间接影响这些环境而作用于胚胎：
①生物性致畸因子：病毒感染、弓形体感染、风疹、巨细胞病毒等；
②物理性致畸因子：X射线、机械损伤、高温、低温、噪音等，噪音可能通过减少子宫胎盘血流量和增加儿茶酚胺的释放而产生间接影响，导致胎儿缺氧和胚胎异常；
③致畸药物；
④致畸性化学物质：化工产品、农药、油漆等；
⑤其他致畸因子：孕期缺氧、营养不良、叶酸缺乏、缺碘、酗酒、大量吸烟等；
⑥环境激素：邻苯二甲酸酯、酚类、对羟基苯甲酸酯等；
⑦宫内机械性压迫及损伤：双角子宫、羊水过少、羊膜等。
另外发现：
①男性因素如精子参数异常，高精子碎片率和畸形精子可增加胚胎非整倍体的发生。
②细胞因子TNFα、IL-6、IL-8及TNFα/IL-10比值可导致胚胎非整倍体；抗磷脂抗体也可能与非整倍体相关。
③高同型半胱氨酸，高浓度的HCY可能会诱导DNA损伤，并增加人类基因组不稳定的风险
因此，对于胚胎染色体异常的病人我们要积极寻找病因，通过药物进行干预，夫妻双方锻炼身体，加强营养，从而避免再次发生染色体异常。
复发性流产疑难病例二：
⚫ 病史介绍
杜女士，29岁，身高155CM，体重49KG，婚后6年不孕。13岁月经初潮，规律；
20岁后月经不规律，近2年偶有闭经；甲减病史5年，长期服用优甲乐，经常过敏；
拟行IVF-ET，检查发现卵巢储备功能低下，月经第二天阴超检测有优势卵泡，自然周期取卵2次均为空卵泡；
之后因FSH增高无法进行超促排卵，应用安宫黄体酮和补佳乐口服28天停药后，月经来潮，FSH下降；
自然周期长出一优势卵泡，成功取1枚，配成一个胚胎。
⚫ 异常检测结果
因胚胎珍贵，移植前全面检查发现：
抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原IGM抗体：38.9U/ML↑，IL-6：18.99↑，B细胞14% ↑，
甲状腺ANTI-TG：10 ↑，TPO：269.16 ↑。
胰岛素释放试验：
25羟维生素D：45.44 ↓
叶酸代谢基因：
C677T:C/C A1299C:C/C A66G:A/G，PAI-1:4G/5G
AMH：0.03 ↓
⚫ 诊断
抗磷脂综合症不能排除，胰岛素抵抗，桥本甲状腺炎，卵巢储备功能下降，维生素D不足，过敏体质。
⚫ 治疗
阿司匹林+芬乐+优甲乐+维生素D3+维生素C+二甲双胍；
于2023年2月行冻胚胎移植，移植前5天开始用低分子肝素每日一支，移植前48小时特尔津1支隔日皮下注射，免疫球蛋白8支静点；
移植后免疫球蛋白8支每隔一周一次共2次，每隔两周一次共2次。
孕8周，绒毛下血肿，希敏佳1支皮下注射，两周一次共3次；
间苯三酚200毫克静点每日一次，共5次，氨甲环酸+维生素C 每日一次，共3次；
孕13周，NT正常，16周无创DNA低风险，孕40周自然分娩一男婴，3300克。
⚫ 分析
卵巢储备功能减退与免疫因素
大约有20%-30%的卵巢功能减退与自身免疫性疾病有关，表现为：
①器官非特异性自身抗体阳性，如抗核抗体、抗天然双螺旋DNA抗体、抗平滑肌抗体、类风湿因子、抗类固醇生成细胞抗体。
②器官特异性抗体阳性，如壁细胞自身抗体、胰岛素抗体抗肾上腺抗体、抗甲状腺抗体、抗卵巢抗体、抗颗粒细胞或抗卵母细胞自身抗体、抗透明带抗体。
③常与自身免疫性疾病同时存在，如甲亢、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾上腺功能不足(阿狄森病)、甲状旁腺功能减退、重症肌无力。特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血。
④组织学上的特殊表现：有研究证实POF卵泡的颗粒细胞和卵泡膜内卵泡周围有大量的单核细胞、淋巴细胞和浆细胞的侵润，证实有自身免疫卵巢炎存在。
由于上述细胞的侵润血中可检出卵细胞浆抗体、透明带抗体、抗类固醇生成细胞抗体，从而导致卵母细胞大量丢失，卵巢萎缩。
单核巨噬细胞参与免疫应答及免疫调节，为最重要的抗原提呈细胞，参与摄取加工处理抗原，并激发免疫应答，还可分泌各种细胞因子如IL-1等，促进免疫应答。除巨噬细胞外，POF的卵巢中还有树突细胞(DL)的集聚，它参与混合淋巴细胞反应，促进细胞毒T细胞的形成。树突状细胞(DL)通过其表面的MHC分子与抗原联合，以膜结合方式提呈抗原。
以上改变证实POF与自身免疫调节失常紧密相关。过度的免疫反应导致卵巢细胞的病理性损伤，导致卵泡过度闭锁，从而损伤卵巢生殖功能，最终发生卵巢功能下降，严重可导致卵巢早衰。
该患者卵巢功能减退，甚至卵巢早衰，与其存在免疫因素有关。如自身抗体，非典型抗磷脂抗体，甲状腺抗体，桥本甲状腺炎，过敏体质。通过自然周期取卵获一胚胎，移植前后，经过免疫、凝血方面的调整治疗，最终获得成功，抱宝宝回家。
以上内容来自：秦皇岛市海港医院 迟秀梅医师 疑难病例空中课堂 专题分享
