体外受精-胚胎移植技术 ( IVF-ET) 已有很大 发展, 但成功率仍没有达到非常满意的程度。 IVF-ET中控制性超促排卵 (COH)、 取卵术等会改变内 分泌水平, 引起黄体功能不全, 进而导致妊娠率下降。 在自然排卵周期中, 黄体除分泌黄体酮外, 还分泌雌激素, 因此, 一些研究人员认为, 黄体支持 补充雌激素可改善妊娠结局。 目前, 生殖中心广泛接受黄体支持补充孕激素, 但补充雌激素能否提高妊娠 率仍有较大争议。 在 GnRH-a 长方案周期中, 一 些回顾性研究表明, 黄体支持补充雌激素可以改 善 IVF-ET 临床结局, 但另一些回顾性研究表 明, 黄体支持补充雌激素并不能提高 IVF-ET 的临床 妊娠率。 在 GnRH-ant 方案周期中, Tavaniotou 等研究表明, 血清雌二醇可能由于血清黄体酮水平的升高而降低, 这可能比 GnRH-a 长方案周期中的血清 雌二醇下降幅度更大。 因此, 有学者建议每天补 充 2~6 mg 雌二醇可能会有所帮助, 另有回顾性研 究也表明, 黄体支持补充雌激素可以提高着床率, 但更多研究表明, 黄体支持补充雌激素并不能改 善 GnRH-ant 方案 IVF-ET 的临床结局。 目前, 补充雌 激素能否为 IVF-ET患者的临床结局带来益处仍存在 争议, 其相关荟萃分析也尚未达成一致结论。 因 此, 仍需要进一步前瞻性的随机对照研究。 本研究旨 在探讨黄体支持补充雌激素是否可以改善 GnRH-a 长 方案和 GnRH-ant 方案 IVF-ET 的临床结局。 现将研究 结果报道如下。
一、基本资料
资料来源 选择 2022 年 4 月—2022 年 9 月于赤 峰学院附属医院生殖医学科进行 GnRH-a 长方案和GnRH- ant 方案新鲜周期卵裂期胚胎移植的患者120 例为研究对象。
纳入标准： ①夫妻双方签署知情 同意书; ②患者年龄≤40 岁; ③基础窦卵泡数≥ 5 个; ④胚胎移植日子宫内膜厚度≥7 mm; ⑤移植1~ 2 枚卵裂期的胚胎。 排除标准: ① 患者年龄 > 40 岁; ②移植囊胚者; ③因各种原因取消新鲜移植 者; ④输卵管积水未处理者; ⑤宫腔形态异常者; ⑥子宫内膜占位性病变未处理者; ⑦合并严重原发疾 病和精神疾病者; ⑧中途退出者。 本研究获得医院伦 理委员会批准。
二、方法
1、分组与盲法 根据患者情况选择 COH 方案,根据 COH 方案分为 GnRH-a 长方案组和 GnRH-ant方案组。 通过随机数字表法和平衡设计进行 1 ∶ 1 随 机分配, 采用信封法隐藏分组, 手术医生根据纳入和 排除标准进行严格筛选, 所有满足标准的患者, 随机 进入观察组和对照组。 在本研究中, 患者、 临床实施 者对分组情况均不知情, 为双盲法研究。
2、临床实施：个体化选择 COH 方案, 根据基础 内分泌水平、 年龄、 体质量指数 (BMI)、 抗苗勒管 激素 (AMH) 值等确定 Gn 起始剂量, 后根据激素水 平、 卵泡大小及数量调整用药, 当彩超提示有 2 个卵 泡直径≥18 mm 时扳机, 于扳机 12 h 后测雌二醇水 平, 在扳机 36 h 后实施取卵术, 后常规行 IVF-ET,移植 1~2 枚卵裂期的胚胎, 术后予以常规黄体支持。观察组于胚胎移植术后第 3 天补充雌激素, 剂量为4 mg / d; 对照组则不补充雌激素。
3、随访：所有患者于移植 14 d 后测定血清β-hCG, 判断是否为生化妊娠; 于移植 24 d 后行超 声 检 查, 判 断 是 否 为 临 床 妊 娠。 最 终 入 组 患 者120 例, 取消新鲜周期移植 4 例, 因患者自身因素中 途退出研究 7 例, 移植囊胚 1 例, 以上 12 例患者均 因无法进行卵裂期胚胎新鲜移植而排除。 共 108 例患 者顺利完成 IVF-ET 和随访。
4、统计学分析：采用 IBM SPSS Statistics 25. 0 进行 统计学分析。 计数资料以 [例 (%) ] 表示, 根据 实际样本量, 选择 χ2 检验或 Fisher 精确检验。 计量 资料: 先进行 Shapiro-Wilk 检验分析正态性, 符合偏 态分布的数据使用 [M (P25 , P75 ) ] 表示, 并进行Mann-Whitney 检验。 符合正态分布的数据使用 ( x±s) 表示, 并进行 Levene 检验分析方差齐性, 满足方 差齐性的数据进行独立样本的 t 检验, 方差不齐的数 据则进行独立样本的校正 t′检验。 所有数据的检验水 准 α = 0. 05, 以双侧 P<0. 05 为差异有统计学意义。
三、结 果
1、 GnRH - a 长方案 GnRH - a 长方案观察组的BMI 高于对照组, 而 Gn 总天数低于对照组, 差异均 有统计学意义 (均 P<0. 05), 两组间其余的一般临 床资料、 COH、 IVF 及 ET 情况比较, 差异均无统计 学意义 (均 P>0. 05)。 GnRH-a 长方案观察组的生化 妊娠率高于对照组 (75. 6% vs. 67. 5%), 而且临床 妊娠率也高于对照组 (65. 9% vs. 57. 5%), 但差异 均无统计学意义 (均 P>0. 05)。 见表 1。
2、GnRH-ant 方案 GnRH-ant 方案观察组与对照 组的一般临床资料、 COH、 IVF 及 ET 情况比较, 差 异均无统计学意义 (均 P>0. 05) , 两组间具有可比 性。 GnRH-ant 方案观察组的生化妊娠率低于对照组 (71. 4% vs. 76. 9%) , 而临床妊娠率高于对照组(64. 3% vs. 61. 5%) , 但差异均无统计学意义 (均P>0. 05) 。 GnRH-ant 方案两组患者各指标比较见 表 2。
四、讨 论
在 GnRH-a 长方案 IVF-ET 黄体支持补充雌激素 的研究中, 沈妮等和孙莹璞等回顾性研究推测,雌激素水平迅速下降可能导致子宫内膜容受性的受 损, 补充雌激素可能有利于妊娠结局; 巨瑛等回顾性研究表明, 妊娠率与子宫内膜厚度呈正相关关系, 添加雌激素可以使薄型子宫内膜患者的子宫内膜 容受性得到改善; 游敏等回顾性研究也表明, 根 据雌激素下降率, 选择性添加雌激素能够提高临床妊娠率。 张翠莲等回顾性研究表明, 当 ET 日雌激素 下降≥30%时, 应添加雌激素, 从而改善胚胎种植率 和临床妊娠率; 同样, 杨雪等回顾性研究表明,雌激素下降>50%时, 会降低胚胎种植率和临床妊娠 率, 应考虑添加雌激素, 胡静等学者回顾性研究 则表明, 当雌激素下降≥50%时, 应增加雌激素的补充剂量。
但是, 本研究通过前瞻性研究, 分析 2022 年于 本中心行 GnRH-a 长方案新鲜周期卵裂期胚胎移植 的患者 81 例, 研究结果表明, 黄体支持添加雌激素 不能显著提高 IVF-ET 的临床妊娠率。 本研究结果与 另一些研究结论一致, 张敏等研究表明, 黄 体中期补充戊酸雌二醇对 IVF-ET 结局无提高妊娠率 的作用, 但可降低流产风险。 同样, 邹红艳等回 顾性研究表明, 口服戊酸雌二醇在孕早期是安全的，雌激素下降不影响临床妊娠率, 但大幅度下降会增加 流产率, 添加雌激素对此具有改善作用, 但不能改善临床妊娠率。 张淑珍等回顾性研究表明, 黄体支持添加不同剂量的雌激素并不影响助孕结果, 减少雌激素的添加剂量也不影响妊娠结局。 而黄晓敏等前瞻性研究表明, 黄体支持补充经皮雌激素, 不能显 著提高临床妊娠率, 而且不推荐卵巢高反应人群添加 经皮雌激素。
在 GnRH-ant 方案 IVF-ET 黄体支持补充雌激素 的研究中, 毛丽华等回顾性研究表明, 黄体支持 添加雌激素能明显提高着床率, 而且相较于添加小剂 量的 hCG, 不会增加卵巢过度刺激综合征的发生风险。 但是, 本研究通过前瞻性研究, 分析 2022 年于 本中心行 GnRH-ant 方案新鲜周期卵裂期胚胎移植的 患者 27 例, 研究表明, 在 GnRH-ant 方案黄体支持 中补充雌激素不能提高 IVF-ET 临床妊娠率, 本研究 结果与另一些研究结论一致, Çakar 等研究 和 Eftekhar 等横断面研究表明, 在黄体支持中补 充雌二醇不能提高临床妊娠率; Kasapoglu 等前瞻 性研究表明, 黄体支持补充 4 mg 口服雌激素并不会 提高临床妊娠率; 黄品秀等回顾性研究表明, 黄 体支持补充雌激素对临床结局无提高作用 (临床妊 娠率 40. 0% vs. 31. 4%), 后者反而略差; Scheffer等研究表明, 使用不同途径的雌二醇 (包括口服、透皮贴剂或透皮凝胶) 来支持黄体不能提高妊娠率。然而, 仍需要更多的研究来证实补充雌激素对胚胎着 床的支持作用和改善 ART 的临床结果。
本研究 GnRH-a 长方案观察组的临床妊娠率高 于对照组, 但是观察组的 BMI 高于对照组, 由于BMI 负性影响临床妊娠率, 因此仍需要进一步的分层 研究。 另外, 由于本研究中 GnRH-ant 方案的入组样 本量不足, 也需要进一步加大样本进行研究。
近年来, Zhang 等 一项纳入 11 个前瞻性试验 的荟萃分析表明, 黄体酮联合雌激素治疗可以提高临 床妊娠。 但是, Pinheiro 等的系统综述表明, 黄体 支持补充口服雌二醇并不能改善临床结局。 另外, Huang 等一项纳入 15 个随机对照试验的荟萃分析也表明, 在黄体支持后补充口服的雌激素并不能改善临床结局, 即使是补充雌激素的日剂量不同也不能改 善临床结局。
目前对 GnRH-a 方案和 GnRH-ant 方案 IVF-ET的黄体支持中补充雌激素的研究多为回顾性分析, 而 且尚未达成一致结论, 其荟萃分析受纳入研究数量和 质量的限制, 也无法得出推荐等级较高的结论。 因 此, 仍需要进一步前瞻性的随机对照研究, 为 IVFET黄体支持中是否需要补充雌激素提供更为有力的 临床证据。
备注：以上内容出自 中国妇幼保健 相关内容
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