一、促排卵药物种类及药理作用
● 克罗米酚(CC)● 芳香化酶抑制剂(LE)● 促性腺激素(Gn)类● 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 包括激动剂(GnRH-a)和拮抗剂(GnRH-A)
1、克罗米酚(CC)：抗雌激素类
a. 对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，拮抗占优势。
b. 通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加，刺激卵泡生长。
c. 卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值、排卵。
d. 抗雌激素效应表现为潮热，3~5d后表现为宫颈黏液和内膜改变；CC与雌激素一同使用，可减弱其对子宫下厚度的影响。
用法：月经周期第2～5日开始，起始剂量为50mg/d,连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量(递增剂量50mg/d)，最大剂量为150mg/d。6个周期无排卵者为克罗米酚抵抗(CR)。
CC优点：简单、安全、方便、有效，排卵率较高(可达80%)。
CC缺点：使官颈粘液减少，影响精子穿行，受孕率变低；多胎率与流产率较自然妊娠者高，流产率20%-50%。
2、来曲唑
用法：自月经第2～5日开始使用，起始剂量为2.5mg/d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期增加剂量(递增剂量2.5mg/d)，最大剂量为7.5mg/d；LE合并Gn使用，增加卵巢对Gn敏感性，降低Gn用量。
适用于：雌激素偏高，内膜薄，克罗米酚抵抗，PCOS。
不良反应：轻度疲乏，头晕，嗜睡，体重增加等。
3、促性腺激素药物分类
作用：促性腺激素（Gn）在下丘脑分泌的GnRH作用下由垂体千叶分泌的激素，即卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。Gn促进卵巢内卵泡的生长、发育、成熟、排卵与性激素的分泌。
分类：天然促性腺激素，基因重组促性腺激素。
天然(尿源性)促性腺激素：
1)人类绝经期促性腺激素~(HMG)；2)尿促卵泡素～(uFSH)；3)绒毛膜促性腺激素~(uHCG）
基因重组Gn：
1）重组FSH(rFSH)～果纳芬；2）重组(rLH)～乐瑞；3）重组HCG（rhCG）~艾泽
HMG：
从绝经妇女尿中提取的Gn，促进卵泡发育及分泌雌激素，促进子宫内膜增生，1支HMG含FSH及LH各75IU，国产HMG～乐宝得，高纯度uHMG～贺美琦，纯度>95%，LH活性更强。
适应症：1) WHOI型的者；2) PCOS的排卵障碍者。
禁忌症：卵巢功能衰退，高Gn性闭经者不宜应用。
并发症：OHSS，卵巢囊肿，不破裂卵泡黄素化(LUFS)。
卵泡刺激素（FSH）：
1）促进次级窦前卵泡发育，促进颗粒细胞分裂，诱导芳香化酶产生排卵前颗粒细胞内的LH-R产生，为排卵做准备。
2）使卵泡增大卵泡液增多，形成E2排卵峰，使卵泡细胞膜分化，启动卵泡的募集-筛选及优化。
uFSH/rFSH：
剂量：每支含75-450IU，3～4d内蓄积3倍达到稳态。达峰时间为12h，半衰期40h，重复给药比单次给药血药浓度高1.5~2.5倍。
用法：1) 递增法：找阈值的过程
a. 传统递增法：75-150U/dx5d，无反应，每5天加75U/d×5~7d，二次递增无效取消。
b. 低剂量递增法：75U/d×5~7d～115U/d×5-7d-150U/d×5～7d至发育成熟。
2) 递减法：D3～5开始150U/dx3d，如FD≥10mm则减量至115U/d×3~5d，如增长则维持量至成熟。
人绒毛膜促性腺激素uHCG：
a) 胎盘滋养层细胞分泌的勺一种促性腺激素，从孕妇尿中提取的。
b）促使卵巢分泌雌激素，孕酮和黄体支持作用。
c) 促使卵巢分泌多种血管活性因子，增加血管通透性。促使成熟卵泡排出。
半衰期33.5小时，20h达峰，给药32～36h排卵，120小时降至稳定的低浓度。
重组绒毛膜促性腺激素（rHCG）：
rHCG为水针剂，每支含250μg，单剂量皮下注射250μg，血药浓度高峰27h；注射rHCG 250μg与注射uHCG 5000-10000IU 对诱导卵泡成熟和早期黄素化具有等效作用。
HCG：
疗效：用HCG者排卵率87%，未用者排卵率30%。
副作用：是导致OHSS发生的关键因素之一。
适应症：
(1) 排卵障碍性不孕症，模拟LH峰起扳机作用，诱发排卵。
(2) 黄体功能不全(LPD)，自排卵之日开始每日或隔日注射。
(3) 先兆流产或复发性流产。
重组促黄体生成素（rLH）：
(1) 早卵泡期，与卵泡膜细胞膜上LH/hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育。
(2) 卵泡中末期，LH峰促使卵母细胞成熟.排卵.启动黄体形成。
适用于：卵巢慢反应，高龄，低预后人群，配合Gn诱导排卵。添加剂量75-150IU，与rFSH比例多为2:1。
LH添加时机： 《亚太共识》D1或D6添加，联合rFSH，增加雄激素浓度，雄激素与卵泡刺激素协同作用，促进卵泡刺激素受体基因表达、卵泡发育和类固醇生成。
《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》
1) POR人群，卵泡发育中晚期LH<1IU/L，拮抗剂方案考虑添加LH。
2) 慢反应人群，激动剂长方案降调，LH<1IU/L，Gn启动时即添加LH。
3) 高龄人群，获卵数显著增加，优质胚胎数显著增高。
4、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）
GnRH-a使用初期：GnRH-a与GnRH受体有高度亲和力，刺激垂体Gn急剧释放(flareup)，在首次给药的12h内，血清FSH上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。
GnRH-a持续使用：垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进—步GnRH-a刺激不敏感，即降调节作用，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d垂体-卵巢去势，停药后卵巢功能恢复约需6周。
GnRH-a 短效、长效制剂：短效制剂（0.1mg）每日使用，长效制剂（3.75mg）1/3/4/6和12个月使用1次之分。
GnRH-A：与垂体GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，0.25mg/支。
二、促排卵的分类
● 诱导排卵
对排卵障碍患者应用药物诱发排卵，—般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。
● 控制性卵巢刺激
以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，以增加妊娠率。
1、诱导排卵（OI）
适应症：
① 有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见于PCOS及下丘脑-垂体性排卵障碍。
② 黄体功能不足。
③ 排卵障碍导致的不孕。
④ 配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。
不适用：
① 卵巢早衰(POF)或卵巢抵抗综合征。
② 急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者。
③ 双侧输卵管阻塞/缺失。
④ 先天性生殖道畸形或发育异常，先天性无阴道、无子宫或始基子宫等。
⑤ 对促排卵药物过敏或不能耐受者。
⑥ 男方无精子症，非供精助孕周期。
⑦ 妊娠或哺乳期妇女。
2、控制性卵巢刺激(COS)
适应症：
具备实施IVF-ET的患者。人工授精有时也用，诱导2-3个卵泡发育。
禁忌症：
① 有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病。
② 具有吸毒等严重不良嗜好，接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期。
③ 原因不明的子宫出血。
④ 子宫不具备妊娠功能或严重躯区体疾病不能承受妊娠。
三、促排卵药物的应用
诱导排卵(OI)方案：指对排障碍患者应思药物诱发排卵，一股以诱导单卵泡或少数卵泡发商为目的。
方案一：CC/HCG D3-D5 50mg-100mg×5d, 至FD成熟注射HCG
方案二：LE/HCG D3-D55m(LE2)g.5-d,至FD成熟注射HCG
方案三：CC/HMG/HCG
D3~D5 CC50~150mg/dx5d.
D6~D8 HMG75~150U/d或qod, FD成熟注射HCG
激素基础值LH200pg/ml, LH <10ml0/mlP<0.8ng/ml为HCG最佳注射日。
方案四：FSH/HMG/HCG
基础值 FSH/LH＜1者于，FSH递减或递增法找到卵泡FSH阈值，当FD≥28mm 时可合用HMG至卵泡成熟日汪射HCG。
当卵泡≥14mm，数目≥4~5个，E2≥ 1600pg/ml，LH≥10mIU/ml停用HCG，以免发生OHSS。
四、控制性卵巢刺激（COS）方案选择
GnRH-a 激动剂方案-经典方案
GnRH-A拮抗剂方案——潮流方案
短方案
微刺激方案
高孕激素卵巢刺激方案
自然周期方案
控制性卵巢刺激（COS）过程涉及非生理剂量的外源性Gn和超生理剂量的雌激素。
1. GN启动剂量：年龄，AFC，基础FSH，BMI综合决定。30岁112.5-150IU/d启动。30-35岁150-225IU/d启动。35岁225-300IU/d启动。
2. GN4～5d监测卵泡发育激素水平。
3. 当2～3个主导卵泡直径达到18mm，平均每成熟卵泡E2水平为200～300/L 36～38h后取卵；通常Gn促排卵时间为9～12d。
GnRH-a 激动剂方案：长方案、短方案
● 按启动时间：卵泡期长方案，黄体期长方案；● 按药物剂型分短效长方案，长效长方案；● 方法 从月经周期的第1日或黄体期中期开始使用GnRH-a，14-2ld后垂体达到降调节时启动。
● 降调标准 LH＜5IU/L，E2＜50pg/ml，内膜＜4~5mm，无功能性囊肿，开始用外源性Gn促排卵，并维持GnRH-a的使用直至hCG注射日。
GnRH-a 激动剂方案：长方案
优点：
① 抑制早发LH峰，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵数目多。
② 利用Fare-up作用，增加卵子募集。
③ 调整启动时间避免周末取卵。
缺点：
① 垂体可能过度抑制，Gn使用剂量和天数增加。
② 垂体降调节后的低雌激素水平导致发生围绝经期改变。
③ 黄体功能不足，OHSS的发生率增加。
GnRH-a 激动剂方案：短方案
nRH-a短方案：利用GnRH-a的激发作用，月经第2日开始使用短效激动剂直至注射hCG日，第3日开始用Gn促排卵。短方案中Gn促排卵的第4~5日监测时LH水平仍可能高于基础值。判断是否出现早发LH峰时应慎重，需结合孕酮水平进行分析。
优点：刺激作用强，用药量少，有效地提高早卵泡期的募集，减少垂体过度抑制，多应用于卵果反应不良的患者。
缺点：卵泡发育不同步。在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案。
GnRH-A方案
在卵泡中晚期采用GnRH-A抑制提前出现的内源性LH峰的COS方案。
GnRH-A的用药时机分：
1)固定给药疗案：给予Gn超促排卵后的第5～7日加用拮抗剂。
2)灵活给药方案：根据卵泡的大小和LH水平加用拮抗剂，当主导卵泡达直径14mm或者LH≥10IU/L时给药。
用法：拮抗剂0.25mg剂型，需每日使用至注射hCG日。
优点：使用方便、促排卵时间短、用药少，无“flare-up”效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低OHSS发生率。
五、促排卵药物的应用
黄体期促排卵 排卵后继续促排卵后取卵
微刺激和PPOS方案
月经D2-5天，LE、CC联合少量Gn，GnRH-a或HCG扳机。
扳机时机及药物
HCG扳机 6000-10000IU，峰值12小时。适用单卵泡或双卵泡发育。
GnRH-a扳机 0.1~0.2，峰值4小时，适合多卵泡发育或有OHSS风险。
双扳机 可以使用GnRH-a 0.1~0.2mg+小剂量hCG （1000~1500 IU）诱导卵泡成熟。
双扳机优点：
●通过降低HCG的剂量，降低了OHSS的发生风险。
●双扳机可产生更多的成熟卵泡，延长排卵时间，提高卵子成熟度。
●双扳机在引发一个LH峰的同时，还额外引发了一个FSH峰。
●通过释放子宫内膜的GnRH受体，改善子宫内膜的容受性。
●具有更好的黄体支持作用。
六、总结
促排卵用药通过影响卵子质量，进而影响胚胎的发育。合理使用促排卵用药对胚胎正常卵裂率、形态、发育潜能及降低碎片比例有益。如何合理、适度地应用促排卵药物，制定标准监测评价指标，越来越成为生殖医生床实践中需要重点考虑的问题。
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