多囊卵巢综合征（polycyticovariansyndrome，PCOS）在育龄期女性中患 病 率 为８％～１３％，显著增加了患者不孕的风险，约80％排卵障碍性不孕女性患有PCOS。对于有生育需求的患者，体外受精－胚胎移植（Invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）是诱导排卵治疗失败后的重要治疗方法。PCOS患者属卵巢高反应人群，在促排过程中可能出现过多卵泡发育，增加卵巢过度刺激综合征（Ovarianhypers-timulationsyndrome，OHSS）的风险和影响胚胎移植时机。且PCOS患者体内紊乱的内分泌代谢和氧化应激状态会影响卵母细胞和胚胎质量、内膜 容 受 性， 导致远期并发症。为减少并发症风险、改 善 胚 胎 质 量、提高妊娠率、缩短患者的妊娠等待时间，制定个体化的促排策略是十分重要的，本文主要对PCOS患者辅助生殖助孕的促排卵治疗过程进行评述，包括促排卵前的预 处 理、控制性卵巢刺激（Controlledovarianstimulation，COS）方案的选择、促性腺激素（Gonado-trophin，Gn）种类的选 择、Gn启动剂量的评估、OHSS的预防等。
１.PCOS超促排卵前的预处理
下丘脑－垂体－卵巢轴功能紊乱和糖脂代谢异常是PCOS重要的发病基础，对辅助生殖助孕的治疗结局也存在显著影响。为改善促排卵效果、减少妊娠并发症风险，建议对患者进行全面的治疗前评估和预处理。
PCOS患者常合并代谢紊乱，约31％的患者伴有糖耐量减低，约50％～70％的患者合并胰岛素抵 抗， 并增加高脂 血 症、肥胖、代 谢综合征等风险。一 方面，体内异常水平的血糖、血脂可能直接作用于HPO轴，加重性激素紊乱和排卵障碍，另一方面，糖脂代谢 紊乱 可诱导加重氧化应激，引起全身炎性反应，导致卵母细胞和颗粒细胞线粒体功能障碍、内质网应 激， 影响卵泡发育和卵母细胞质量［３］。此外，高胰岛素和 胰岛素抵抗可引起子宫内膜蜕膜化、胎盘形成和血管 生成等过程相关信号表达异常，使蜕膜细胞线粒体形 态和 数 目 异 常，活 性 氧 水 平 升 高，胚 胎 着 床 界 面 黏 附 分子表达减少，滋养细胞的 ＤＮＡ 损伤增加，引起细胞 凋亡，并增加出血和血栓形成的风险，从而影响胚胎着床和继续妊娠。
ＰＣＯＳ的病因包括 遗 传 因 素 和 环 境 因 素，不 同 临 床表现亚型患者的遗传背景和发病机制存在差异，对 远期并发症 的 发生风险也存 在影响［６－８］。ＰＣＯＳ的 传 统分 型 主 要 依 据 排 卵 情 况、高 雄 表 现 和 卵 巢 形 态，可 在一定程度上反映患者的临床表型，但由于未纳入患 者的内分泌代谢异常状态，因此影响对治疗结果预测 的准 确 性。肥 胖 与 ＰＣＯＳ患者每移植周期的临床妊 娠率降低有关，且随着体质指数（ＢＭＩ）升高，患者的累 积临 床 妊 娠 率、累 积 活 产 率 均 出 现 下 降，流 产 率 有 升 高趋势［９－１０］。血脂、血糖、血压异常等引起的代谢综合 征可能降低 ＰＣＯＳ患者ＩＶＦ的累积妊娠率［１１］。为了 进一步研究代谢异常对 ＰＣＯＳ患者ＩＶＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒ－ ｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＩＶＦ）的影响，本团队通过聚类分析将 ＰＣＯＳ 患者 根 据 临 床 表 现 分 为 代 谢 型、生 殖 型 和 中 间 型，代 谢型患者的 ＢＭＩ、空腹胰岛素、空腹血糖水平更高，生 殖型 患 者 的 睾 酮、性 激 素 结 合 球 蛋 白、促 卵 泡 刺 激 素 （Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＦＳＨ）、促黄体生成素 （Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＬＨ）水平更高，结果发现肥胖、 胰岛素抵抗等代谢异常可显著降低胚胎质量和着床 能力［１２］。因此，对 ＰＣＯＳ患者进行全面的评估和准确 的分型对于指导治疗和改善预后具有非常重要的意 义。
在临床诊疗过程中，建议对PCOS患者进行全面的评估，排查患是否 存 在 超 重／肥 胖、胰 岛 素 抵 抗、 糖耐量异常、高脂血症等糖脂代谢障碍，对患者进行科学的、个体化的PCOS饮食、运动、及生活方式的管理，并予以适当的药物干预，以改善患者的卵泡发育、 卵母细胞和胚胎质量以及内膜容受性。
２.COS方案的选择
适宜的ＣＯＳ方案可使患者获得足够的优质胚胎， 对子宫内膜容受性无不良影响，同时减少卵巢过度刺 激的风险。临床上主流的COS方案有促性腺激素释 放激素激动剂长方案（包括卵泡期长方案、黄 体 期 长 方案）和拮抗剂方案等。建议根据患者的个体特征选 择适宜的促排方案。 由于拮抗剂方案可显著降低OHSS发生率，因此 逐渐 成 为 ＰＣＯＳ患者的首选方案。但 拮 抗 剂 方 案 未对患者进行 降 调 节，因 此 下 丘 脑－垂 体－卵 巢 轴 的 功 能 紊乱会干扰卵泡对促排卵药物的反应性，并可能影响 卵母细胞质量。降调节可抑制炎性反应，提高子宫 内膜胞饮突和整合素表达水平，改善子宫内膜容受 性。拮抗剂方案的新鲜移植周期妊娠率较低可能 与以下因素有关，一方面拮抗剂可与子宫内膜上的受 体结合，诱导内膜间质细胞凋亡、抑制ｃ－ｋｉｔ受体等着 床相关因 子 表 达，另一方面拮抗剂存在溶黄体作 用，且部 分 患 者 可 能 应 用 激 动 剂 扳 机，内 源 性 ＬＨ 峰 持续时间短且 ＬＨ 总体水平低，增加黄体功能不全的 风险。
PCOS患者间的个体差异是影响促排卵结局的重 要因素。对于合并肥胖的 ＰＣＯＳ患者，激动剂方案在 累积妊娠率方 面 更 有 优 势［１８］。本 团 队 前 期 的 研 究 发 现，ＢＭＩ≥２４ｋｇ／ｍ２ 的超重患者通过激动剂方案可获 得更多 的 可 移 植 胚 胎。当 ＰＣＯＳ 患 者 的 基 础 ＬＨ／ ＦＳＨ 水平、ＡＭＨ 水 平 相 对 较 低 时，卵 泡 期 长 方 案 不 增加重度 ＯＨＳＳ的风险，且临床妊娠率高于拮抗剂方 案。因此，对于生殖轴功能紊乱程度较轻的 ＰＣＯＳ 患者，建议考虑使用激动剂方案，但 相 关 卵 巢 储 备 功 能指标临界 值 的 选 择 还 需 要 更 大 样 本 的 进 一 步的研究。
３.Ｇｎ种类的选择
PCOS患者在COS期间存在卵泡发育数多、卵泡 不均匀、卵 成 熟 率 低 等 异 常，不 同 来 源、成 分、修 饰 状 态的 Ｇｎ对卵泡生长的效用不同［１９－２０］。为控制卵泡募集、改善卵泡均一性和卵子成熟率、减少 ＯＨＳＳ风险， 选择恰当的 Ｇｎ种类是非常重要的。
Ｇｎ的来源包括重组和尿源性。尿源性FSH（uF－SH）的糖基化程度高，酸性程度更高，可增加抑制素Ｂ表达、减少内源性FSH 水平，限制小卵泡募集。重组FSH（rFSH）的结构均一性更好、糖基化程度更低，与 受体 亲 和 力 强，可 使 卵 泡 大 量 募 集，但 可 能 增 加 ＯＨＳＳ 风 险［２１－２２］。 与 尿 促 性 素 （Ｈｕｍａｎ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ｈＭＧ）相比，高纯度尿促性素（Ｈｉｇｈｌｙｐｕ－ ｒｉｆｉｅｄ－ｈＭＧ，ＨＰ－ｈＭＧ）的纯度更高，含有１０ＩＵ 的 ｈＣＧ 免疫活性，且半衰期较长，与 受 体 的 亲 和 力 更 高［２３－２４］ 。 在卵泡募集阶段，ＨＰ－ｈＭＧ可使中小卵泡闭锁，但不减 少大卵泡的数量，从而降低 ＯＨＳＳ风险。
本团队对于 ＰＣＯＳ患者接受多种 Ｇｎ促排的ＩＶＦ 助孕结局进行了比较，发现ｕＦＳＨ 在促排期间所用剂 量较高，但卵泡募集数、可利用胚胎数较少。ｒＦＳＨ 的 用量更少、用时更短，获得胚胎更多，但在新鲜周期移 植妊娠率方面没有明显的优势，且 ＯＨＳＳ风险、全 胚 冷冻率似乎较高。进口ｒＦＳＨ 更利于获得优质囊胚，而国产ｒＦＳＨ 更 利 于 进 行 新 鲜 胚 胎 移 植［２７］。与 上 述 药物相比，ＨＰ－ｈＭＧ 在 ＣＯＳ期间大卵泡比例更高、卵 泡均 一 性 较 好，卵 子 成 熟 率 和 胚 胎 质 量 更 好，且 扳 机 日 Ｅ２、Ｐ水平更低，有利于降低 ＯＨＳＳ风险和提高子 宫内膜容受 性［２８］。这 与 其 他 研 究［２９－３１］的 结 果 也 是 相 互印证的。ＨＰ－ｈＭＧ 的优势与其中ｈＣＧ 的作用机制 有关，其通过ｃＡＭＰ／ＰＫＡ 信号通路介导激素合成和 诱导卵母细胞成熟并排卵，并通过调节激素水平提高 内膜 容 受 性、降 低 卵 巢 过 度 刺 激 风 险，进 而 改 善临床结局
对于计划 新 鲜 周 期 移 植 的 患 者，建 议 选 择 HP－hMG促排，在改善胚胎质量和子宫内膜容受性、减少 ＯＨＳＳ风险、降低全胚冷冻率的基础上，提 高临 床妊娠率。
4.Ｇｎ启动剂量的评估
Ｇｎ启动剂量与卵泡的募集和均一性密切相关， 剂量过低或过高均会显著影响促排卵治疗效果，增加 患者 的 疾 病 负 担。但 目 前 缺 乏 针 对 ＰＣＯＳ患 者 的 广 泛适用的详细的剂量使用标准，影响治疗效果的稳定 性。建议在治疗前对患者进行卵泡反应性的评估，在 降低 ＯＨＳＳ风险的基础上控制卵泡募集数量，避免非 预期的卵巢低反应、慢反应。
ＰＣＯＳ患者属于卵 巢 高 储 备 人 群，需 要 适 当 降 低 Ｇｎ的启动剂量。但 ＰＣＯＳ患 者 对 于 Ｇｎ的 反 应 性 和 阈值窗与正常排 卵 的 患 者 相 比 存 在 差 异［３２］，Ｇｎ启 动 剂量过低可能出现非预期低反应，减少获卵数和可利 用胚胎数。新鲜周期胚胎移植是减少患者的妊娠等 待时 间 和 花 费 的 重 要 手 段，为 提 高 妊 娠 率 和 活 产 率， 建议获卵数以７～１６枚为宜。
目前有研 究分 别 或 联 合 纳 入 了PCOS患 者 的ＢＭＩ、ＡＭＨ、年 龄、基础ＦＳＨ、既往促排反应等指 标，发现个体化的启动剂量能够减少 Ｇｎ用量、控制获 卵数，同 时 对 患 者 的 临 床 结 局 无 不 良 影 响，但 各 研 究 参考的指 标 不 完 全 统 一，且缺乏公认的剂量评估标 准。促排卵药物的药代动力学受细胞外液在体内分 布的影响，后者与体重密切相关，相同 ＢＭＩ的患者由 于其体重不同，体内药物浓度和代谢状态可能存在显 著差异，由 于 ＰＣＯＳ患 者 超 重 或 肥 胖 的 比 例 较 高，因 此体重也应作为 Ｇｎ启动剂量评估的重要指标。本团 队分析了 ＰＣＯＳ患者 ＣＯＳ期间的 Ｇｎ使用和ＩＶＦ结 局，发现随着大卵泡数目增加、雌二醇水平上升，患者 不仅新鲜周期取消移植和 ＯＨＳＳ的风险显著增加，其 卵子成熟率、优胚率也呈降低趋势。本团队的研究结 果提 示，为 提 高 卵 母 细 胞 和 胚 胎 质 量、避 免 卵 巢 高 反 应，对于体重＜５３．２５ｋｇ的 患 者，启 动 剂 量 不 宜 超 过１５０ＩＵ，对 于 ＞７０．５ ｋｇ 的 患 者 则 不 宜 超 过 ２２５ ＩＵ［３７］，未来还需要更大样本的多中心研究来进一步验 证和完善相关的临界值界定。
在 ＰＣＯＳ 患 者 促 排 期 间 Ｇｎ启 动 剂 量 的 制 定 方 面，需 要 综 合 考 虑 多 个 指 标，建 议 将 体 重 纳 入 评 估 范 围，减少卵泡发育异常的风险。
５.OHSS的其他预防策略
为尽量避免OHSS，在 上 述 各 种 策 略 的 基 础 上， 扳机策略 也 是 十 分 重 要 的。与 尿 源 性 人 绒 毛 膜 促 性 腺激素（Ｈｕｍａｎｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ｈＣＧ）相 比， ｒｈＣＧ 扳机的 ＰＣＯＳ患者的临床妊娠率和流产率无显 著变 化，中 重 度 ＯＨＳＳ发 生 率 也 没 有 降 低。仅 降 低ｈＣＧ 扳机剂 量 不 仅 未 显 著 降 低 ＯＨＳＳ发 生 风 险， 且可 能 对 临 床 妊 娠 率 有 一 定 的 影 响［３９］。 多项研究表明，ＧｎＲＨ 激动剂扳机对于减少过度刺激的 发生是非常有 效 的，指 南中 也 进 行 了 相 应 的 推 荐。 但只能在未进行垂体降调节的患者中使用，且会显著 影响黄体功能，不利于新鲜周期胚胎移植。激动剂和HCG 双扳机可降低OHSS风险，但不能完全消除，且 激动 剂 诱 发 的 内 源 性 ＬＨ 峰 相 比 自 然 周 期 严 重 缩 短 且LH总量减少，HCG不 能 完 全 模 拟 内 源 性LH峰， 导致黄体功能不全，胚胎移植后需要加强黄体支持。
对于PCOS患 者，建议在COS方案的基础上制定扳机策略，尽量减少OHSS的发生风险，并考虑是否加强黄体支持。
６.小结与展望
PCOS患者的辅助生殖助孕结局受多因素影响， 建议在治疗前接受减重、改善内分泌代谢等预处理， 可帮助提升卵母细胞、胚胎质量和内膜容受性。虽然拮抗剂方案可降低患者发生OHSS的风险，但对于部分患者也可 选 择 激 动 剂 长 方 案 以 改 善 胚 胎 和 临 床 妊 娠率。为控制卵泡募集、减少 Ｇｎ用量、降低卵巢过度 刺激的风险和获得更为优质的胚胎，建议对患者制定 个体化的促排方 案，选择适宜的促排药物和启动剂量，并制定适宜的扳机策略和黄体支持方案。对辅助生殖助孕的全过程进行综合干预可有效减少患者的妊娠等待时间和疾病负担，未来还需要更多相关的高质量研究来辅助临床医生进行决策。
以上内容出自 曾汝君 秦朗 西部医学 专家述评
