近年来，不孕症的发病率逐年升高辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）被认为是治疗不孕症最有效的方法之一。在辅助生殖周期中，控制性超促排卵（ Controlled Ovarian Hyper‐stimulation， COH）是实施辅助生殖技术的关键步骤，可促进多个卵泡同时发育，从而获得成熟卵母细胞。“扳机”（Trigger）又叫触发剂，指的是在体外受精周期中使用的某些药物，它们通常用于诱导排卵，使卵子在合适的时间点成熟，从而帮助医生在最佳的时机采集卵子进行体外受精。扳机被认为是 COH治疗中促进卵母细胞成熟的一个重要环节，适宜的扳机方案能提高卵母细胞成熟率及获卵率，提高患者黄体期的激素水平，最终提高植入率和持续妊娠率，降低 OHSS 发生率及流产率。既往传统扳机方案主要是应用绒促性素（ HCG） 来模拟人体生理性黄体生成素（ Luteinizing hormone， LH）水平上升，形成 LH峰，维持黄体功能的同时促进卵泡发育，但人体内 HCG 半衰期较长，OHSS 发生风险高。而GnRH-a作为另一种扳机方式，可以同时诱发 LH 和卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone， FSH）两个峰，并且其引起的LH峰时间较HCG诱发的LH峰的时间短。因此，GnRH-a 扳机方案在达到与 HCG 扳 机方案相同效果的同时，还能降低OHSS的发生率。 现将接受辅助生殖技术治疗的不孕症患者超促排卵 过程中不同扳机方案的作用机制及应用情况综述 如下。
一、超促排卵过程中不同扳机方案的作用机制
目前临床超促排卵过程中可选择的扳机方案有HCG扳机方案、GnRH-a 扳机方案、双扳机（Dual trigger）方案以及双重扳机（Double trigger）方案，它们的适用人群、使用剂量以及扳机后的取卵时间各 有不同。
1. HCG 扳机方案 HCG 与 LH、FSH 同属于糖蛋 白家族成员，它和 LH 通过 LH/HCG 受体发挥生物 学效应。HCG 和 LH 的 β 亚基前 115 个氨基酸残 基相同，而HCG β亚基后面30个氨基酸残基含有丰 富的丝氨酸残基和糖链，LH 无此结构，由于这个结 构上的差异，HCG 半衰期大于 24 h，LH 为 1 h 左右，HCG 半衰期比 LH 更长，且与 LH/HCG 受体的结合 能力约为 LH 的 6～8倍，因此 HCG 与受体结合能力也更强。生殖医学领域使用 HCG 来替代自然周期中 LH 的激增从而诱导颗粒细胞黄体化，恢复减数分裂和促进最终卵母细胞成熟已有多年， 临床常规 HCG 用量为 2 000～10 000 IU，根据患者卵巢反应性可调整剂量，HCG 作为经典扳机方案是目前使用时间最长，价格低廉，剂量调整灵活的一种扳机方案。
2. GnRH-a扳机方案 促 性 腺 激 素 释 放 激 素（Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH）是一种十肽物质，由下丘脑分泌、释放后通过垂体门脉系统，刺激垂体前叶细胞分泌 FSH 和LH。1971 年 GnRH得到提纯并确定了结构，此后根据它们对 GnRH 受体的作用性质分为 GnRH 激动剂和 GnRH 拮抗剂。上世纪90年代GnRH-a被用于促进拮抗剂方案中卵母细胞最终的成熟。GnRH-a 能发挥一过性点火（flare-up）作用，因为它能与垂体上的 GnRH 受体相结合，达到与生理性 LH 和 FSH 激增相同的效果从而触发排卵，并且其在卵巢颗粒细胞上有受体，已被研究证明在调节排卵方面起作用。
3. HCG+GnRH-a扳机方案
①双扳机方案 同时注射 HCG 和 GnRH-a 的双扳机方案是在2008年由SHAPIRO等提出，该方案主要适用于多囊卵巢综合征、卵巢早衰及卵巢高反应人群，可改善卵泡发育情况，提高成熟卵子数
量，增加卵泡成熟率和优质胚胎率，同时避免严重的OHSS 发生。目前对于卵巢高反应人群，双扳机一般使用 GnRH-a 联合较低的 HCG 剂量，而对于卵巢正常反应人群，使用GnRH-a联合标准剂量HCG，这样可以有效降低OHSS发生率同时获得与HCG扳机相当的持续妊娠率。
②双重扳机方案 双重扳机是一种改良的双扳机方案，分别在行取卵术（Oocyte Pick Up， OPU）前40小时使用 GnRH-a 和在行 OPU前 34 小时联合使用 HCG 促进最终卵母细胞成熟。双重扳机方案最早应用于空卵泡综合征（empty follicle syndrome，EFS）的治疗，患者在第八个周期以拮抗剂方案启动后使用双重扳机触发排卵，获得了16枚成熟卵母细胞，并且最终成功实现活产。
二、超促排卵过程中不同扳机方案的应用情况
1. 超促排卵过程中不同扳机方案的应用效果
①超促排卵过程中不同扳机方案对卵母细胞成熟的影响 越多成熟卵母细胞的获取意味着有获取越多胚胎的机会，而优质胚胎也与成功妊娠息息相关。多项研究针对HCG扳机与GnRH-a扳机进行了对比。结果表明使用 GnRH-a扳机后获得的成熟卵母细胞数以及优胚数与使用HCG扳机相当，甚至更多。ALYASIN 等的研究也证明了，GnRH-a扳机相比于 HCG 扳机，其卵母细胞成熟率更高，且EFS 发生率更低。正如前面所说，GnRH-a 扳机使用后卵母细胞成熟率更好可能是因为它能促进FSH 的激增，更好的模拟了自然周期的状态。而双扳机结合两种单板机的优点，基于此我们推测其更有利于卵母细胞的成熟。先前有研究表明在卵巢正常反应人群中，与 HCG 扳机相比，双扳机 MII 卵（Metaphase II Oocytes， MII）数、双原核（Pronucleus， PN）胚胎数、囊胚数以及优胚数都更多
。一项回顾性研究对正常反应人群使用 HCG 扳机、GnRH-a扳机以及双扳机这三种扳机进行了对比，最终得出三种扳机对于卵母细胞成熟无差异，但是使用双扳机获得的优胚数更多。但是针对卵巢高反应患者的研究表明，与单用 GnRH-a 扳机相比，双扳机组对卵母细胞成熟并无优势，甚至加重中、重度OHSS 的风险。其中一项研究表明，双扳机组对于高反应患者而言虽然卵母细胞成熟没有优势，但其活产率明显升高。另有一项针对高反应患者的回顾性研究表明，与双扳机相比GnRH-a扳机成熟卵母细胞数量更多，并且能降低OHSS的发生，但成熟卵母细胞所占百分比无差异。HSIA等
研究发现，双扳机能使卵巢正常反应人群获卵数、成熟卵母细胞数、种植率、临床妊娠率以及活产率增加，但也增加了生化妊娠率；与卵巢正常反应人群不同的是，卵巢低反应及高反应人群的种植率、临床妊娠率和活产率并没有显著差异，但同时增加了三者的生化妊娠率。部分研究也证实了双扳机与 HCG扳机相比，正常反应人群的获卵数、成熟卵母细胞数量和临床妊娠率、活产率和植入率显著增加。因此，双扳机对不同反应人群的卵母细胞成熟的影响仍有争议，仍需进一步研究。双重扳机对于卵母细胞成熟疗效是毋庸置疑的，目前出现的报道都是针对改善成熟卵母细胞数目不理想的患者，并且在使用双重扳机后，患者都获得了更多成熟卵母细胞。
②超促排卵过程中不同扳机方案对妊娠结局的影响 ZHOU等针对高龄妇女的一项随机对照实验（Randomized Controlled Trial， RCT）表明双扳机组冷冻胚胎移植后的活产率和持续妊娠率显著高于GnRH-a扳机的冷冻胚胎移植组，但未优于HCG组。对于高龄患者双扳机组新鲜胚胎移植后妊娠结局与HCG 组相近或略好，但纳入研究对象为高龄妇女，可能存在卵巢反应不佳，仍需要对年轻女性或者 卵巢正常反应人群进行类似的研究以排除数据偏倚。CHEN等针对于卵巢正常反应人群的回顾性 研究表明，双扳机相比较于 HCG 扳机能提高 2PN数，但是并不能改善妊娠结局。潘等对于小于 35岁的年轻患者进行HCG扳机和双扳机对比，结果显 示两组临床妊娠率并无差别，但是双扳机组流产率 升高而活产率降低，差异具有统计学意义，因此该研 究认为对年轻患者使用经典且价格低廉的 HCG 扳 机是较为合适的。以上两项研究均为回顾性研究， 为了控制变量，纳入患者均采用了新鲜胚胎移植。YOUSSEF 等的系统综述总结了 11 项 RCT 研究， 该综述认为在新鲜胚胎移植周期中，GnRH-a扳机的 活产率和持续妊娠率较HCG扳机低，因此，除OHSS风险高的妇女以外，不建议在新鲜胚胎移植周期中 常规使用 GnRH-a 扳机作为最终的的扳机方案，这 可能与 GnRH-a 扳机后黄体支持不足有关，GnRH-a扳机后若想新鲜胚胎移植可能需要额外的黄体支持 措施，以确保优化妊娠结局。因此不同扳机使用后 能否改善妊娠结局可能与是否鲜胚移植、患者年龄 和卵巢反应性等因素息息相关，目前仍需大样本前 瞻性RCT进一步佐证。
2. 超促排卵过程中不同扳机方案的优缺点
①HCG扳机方案的优缺点 HCG模拟自然排 卵周期中 LH 峰形成，维持黄体功能并且促进卵泡 发育，但因 HCG 半衰期相较于自然周期和 GnRH-a的半衰期长，在黄体早期促进类固醇激素水平增高 和血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）等的分泌，VEGF 可以增加人体血管 的通透性，因此被认为与早发型 OHSS 风险增加 有关。早发型 OHSS 的发生与外源性 HCG 升高有 关，例如 HCG 扳机。晚期 OHSS 的发生与内源性HCG 升高有关，比如妊娠等。注射 HCG 后产生的LH 峰值可持续约 6 天，注射 10 000 IU HCG 产生的LH峰的效能约为自然排卵LH峰的20倍，HCG注射10天后体内仍有10%浓度残留，其作用的持久性能 够持续促进黄体功能，因此被认为有利于胚胎着床以及维持妊娠。
②GnRH-a 扳机方案的优缺点 GnRH-a 扳机的出现弥补了HCG扳机的不足，但也出现了新的问题。GnRH-a 与 HCG 都可以诱导内源性 LH 峰，但GnRH-a同时可以诱导FSH的激增，这更加符合自然排卵周期的特点，从而推测 GnRH-a 扳机在促进卵母细胞成熟和提高胚胎质量上更有优势。与 HCG扳机相比，其 LH 峰持续时间更短。GnRH-a所诱导的LH峰由2个阶段组成，上升支为4 h以上，下降支为 20 h 以上，总共时长为 24~36 h，而自然周期所形成的高峰的特征是其快速上升阶段为14小时、随后出现的平台期为 14 h 和下降阶段为 20 h，总共时长约为 48 h，它的幅度更小GnRH-a 与自然周期中的LH激增更加相似，这可能有助于降低OHSS的风险。另有研究表明 ，GnRH-a 可能是通过降低VEGF相关酶的表达以及降低雌激素分泌从而降低OHSS发生的风险，HUMAIDAN 等
的一项随机对照研究，纳入了 118 例受试者，与 HCG 扳机组相比，GnRH-a 扳机组 OHSS 发生率为 0，GnRH-a 降低OHSS发生的机制亟需进一步研究。GnRH-a扳机的主要缺点是黄体期持续时间较短，约为4天，而HCG的黄体期持续时间约为 13 天，以至于 GnRH-a 扳机后 LH 水平不足以维持移植后的黄体支持，导致流产进而导致活产率的下降。因此使用 GnRH-a扳机后一般不推荐新鲜胚胎移植，若要移植新鲜胚胎则需要额外的黄体支持来挽救黄体功能，改善妊娠结局。
目前临床对于卵巢高反应性并没有统一的诊断标准，临床诊疗过程中需要重点避免高反应患者OHSS 的发生，ESHRE 等多个指南和共识推荐高反应人群选择 GnRH-a 扳机来触发排卵，并且采用全
胚冷冻来消除晚发型 OHSS的风险，考虑 GnRH-a扳机使用后黄体功能缺陷，影响鲜胚移植妊娠率，结合 E2和患者实际情况，临床上亦可选用低剂量的HCG（2 000～3 000 IU）来诱导卵母细胞最终的成熟，但无论如何调整 HCG 剂量均无法消除 OHSS 的风险。
③HCG+GnRH-a 扳机 双扳机方案的优缺点
基于 HCG 扳机和 GnRH-a 扳机的优缺点，2008 年双扳机方案诱发卵母细胞成熟应运而生。ZHOU等一项回顾性研究证明，双扳机组与HCG组相比可以产生更多的双原核胚胎、可用的胚胎和高质量的胚胎。此外，双扳机的使用减少了 HCG 的所需剂量，这更适用于有患 OHSS 危险因素的女性。与单独使用HCG扳机相比，双扳机可能与增加临床妊娠率和活产率有关。DING 等研究发现，双扳机
与HCG扳机相比的获卵数、胚胎数以及优胚数并无差异，并且 HCG 组妊娠率高于双扳机组；HAAS 等的一篇对于正常反应人群前瞻性、随机双盲研究得出双扳机组与 HCG 组相比 MII 卵数、2PN 数以及优胚数更多，种植率、临床妊娠率以及活产率更高，但是鲜胚移植后的临床妊娠率组间无差异；一项包含 1 343例卵巢高反应患者的回顾性研究比较了 GnRH-a 与双扳机，与之前的研究不同的是受试者全部接受了冷冻胚胎移植，这项研究的结果表明，在接受全部胚胎冷冻移植的卵巢高反应患者中，双扳机组与GnRH-a组相比，出现中到重度OHSS的风险显著增加；此外，双扳机组和 GnRH-a单扳机组相比在卵母细胞成熟率、受精率、第 3 天优质胚胎数、活产率和新生儿结局方面具有优势，但是临床妊娠率、活产率以及胚胎植入率是没有差异的。双扳机相较于单用 GnRH-a 或者单用 HCG 扳机后能否提高患者的妊娠率以及活产率是有争议的，仍需要前瞻性大样本的随机对照研究进一步验证。有研究表明，双扳机方案也可用于卵巢高反应患者，GnRH-a联合低剂量 HCG，用于卵巢高反应人群，可有效降低 OHSS 发生率同时获得与 HCG 扳机相当的持续妊娠率。
对于卵巢正常反应人群，HCG扳机方案仍是一 线扳机方案。但双扳机方案亦能使卵巢正常反应人 群获益，其与HCG扳机相比，增加了获卵数、成熟卵 母细胞数量和临床妊娠率、活产率和植入率 。DING 等研究发现，HCG 扳机方案与双扳机方案 的获卵数、优胚数无差异，甚至 HCG 扳机方案后患 者的妊娠率更高。
双重扳机方案的优缺点 双重扳机方案最早应 用于一例患有空卵泡综合征（Empty Follicle Syn‐ drome，EFS）的患者，使用双重扳机后达到了单胎活 产。双重扳机有两个优点：延长了排卵触发和 OPU之间的时间；联合 GnRH-a可以同时诱导 FSH激增。 这可能是获取更多成熟卵母细胞的关键。目前双重 扳机的使用还是比较局限的，主要用于多个周期获 卵数不理想、成熟卵母细胞比率低或者诊断为 EFS的患者。
既往研究认为，对于卵巢低反应患者使用剂 量较大的 HCG 扳机触发排卵效果较好。但近年来 多项研究认为 GnRH-a 联合 HCG 的双扳机较 HCG扳机增加了患者受精率、活产率和临床妊娠率，并且 未增加 OHSS 的风险；而双重扳机方案对卵巢低反 应患者的治疗效果较好。目前临床常将双重扳机方 案用于上一周期卵母细胞成熟率低的患者。一项 针对高龄妇女（≥35 岁妇女）的研究比较了 GnRH-a扳机、HCG 扳机以及双扳机三种扳机，最终得出对 高 龄 患 者 而 言 双 扳 机 组 和 HCG 扳 机 组 比 单 用GnRH-a 扳机组更好，它们的活产率和持续妊娠率显著高于 GnRH-a 扳机组，这项研究纳入高龄患者可能包含了波塞冬标准中第二组和 第四组人群。
综上所述，COH技术中扳机方案有传统HCG扳机方案、GnRH-a扳机方案、双扳机方案及双重扳机方案等。恰当的扳机方案与扳机时机可以帮助患者获取更多成熟的卵母细胞，改善妊娠结局，降低
OHSS 的发生。临床应根据患者卵巢反应、激素水平及上一周期治疗效果选择合适的扳机方案，治疗过程中根据个体情况调整扳机药物的剂量，从而获得更高质量的胚胎及拥有更好妊娠结局。目前对于超促排卵过程中不孕症患者使用哪一种扳机方案的效果最好，尚无统一定论，临床诊疗过程中应制定个体化的扳机方案，从而获得理想的妊娠结局。
备注：以上内容出自 山东医药2024 年第 64 卷
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