一、卵巢储备功能
卵巢储备(ovarian reserve，OR)：又称卵巢储备功能，是指卵巢产生卵子数量和质量的潜能，是决定女性生育力的重要因素。 卵巢储备实验(ovarian reserve test，ORT)：是检测已经进入周期募集阶段的窦卵泡数量，从而间接反映卵巢内卵泡的总储备。
建议行ORT的人群：
● 年龄大于35岁的女性
● 既往有卵集手术史、子宫内膜异位症手术史
● 不明原因不孕
● 既往有卵巢低反应史
● 有POF或早绝经家族史女性
ORT主要检测指标
● 基础FSH：可作为预测卵巢低反应的预测推标，特异性高但敏感性低，周期间变异较大；两次测量bFSH>10IU/L提示DOR；
● 基础E2：需与基础血清FSH表达水平结合应用；当基础血清FSH水平正常，而E2升高(>60-80pg/mL)时，提示DOR发生风险、周期取消率增加；
● AMH：不受月经周期影响，比基础FSH更敏感，受试剂盒检测标准不同限制；AMH<0.5 ng/ml提示卵巢低反应；1ng/mI≤AMH≤3.5 ng/ml为正常反应；AMH>3.5ng/ml提示高反应2；
● AFC：是预测卵巢低反应性的常用指标，但受检测者及设备影响大，通常AFC<7提示低反应，7≤AFC≤15提示正常反应；AFC>15提示高反应。
二、不同卵巢储备功能
卵巢正常反应人群
预测指标：
● 年龄<35岁；
● 卵巢储备功能正常(1.0-1.4ng/mL<抗苗勒管激素(AMH)<3.5-4.0ng/mL，AFC7-14个，基础FSH<10IU/L)；
● 既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史。
治疗目标：
正常反应患者COS的目标是提高卵子质量，尽可能获得最佳的IVF结局。最合适的获卵数目为5-15个，卵子成熟率高，质量佳，能够获得较好的IVF临床结局。
卵巢低反应(poor ovarian response，POR)人群
2011年ESHRE制定了博洛尼亚标准，具体内容如下：
■ 高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素;
■ 前次IVF 周期POR，常规方案获卵≤3个;
■ 卵巢储备下降(AFC<5~7个或AMH<0.5~1.1 ng/mL);
●至少满足以上3条中的2条即可诊断POR；
●如果年龄<40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断。
博洛尼亚标准是目前使用最广泛的POR诊断标准，但其年龄设置不够科学、卵巢生物标志物的标准仅为粗略的范围，并且无法区分POR和卵巢低储备人群，因此无法实现分类和精准治疗。
2016年欧洲POSEIDON工作组基于卵巢储备功能和年龄划分了低预后患者亚组。
卵巢高反应人群
诊断标准：
● 超促排卵周期取卵数目>15个或由于卵泡发育过多取消周期；
● 超促排卵后发生中/重度OHSS；
● 超促排卵过程中检测到直径>12-14mm的卵泡数>20个；
● 超促排卵过程中E2>5000pg/ml。
卵巢高反应的常见人群：PCOS患者、年轻且低BMI患者。
预测指标：
● 年龄：年轻女性高反应者多，一股<35岁；
● 卵巢AFC大于20；
● AMH>4.5ng/ml。
三、试管婴儿的助孕方案
常规方案：
● 长方案 ● 超长方案 ● 拮抗剂方案
● GnRH-a 短方案
● GnRH-a 超短方案
非常规方案：
● 微刺激方案 ● 自然周期方案
● 改良自然周期方案 ● PPOS方案
如何根据不同卵巢储备功能人群制备个体化超排卵方案策略?
不同卵巢反应人群促排目标
卵巢正常反应人群：提高卵子质量，尽可能获得最佳的IVF结局。最合适的获卵数目为5-15个，卵子成熟率高，质量佳，能够获得较好的IVF临床结局。
卵巢低反应人群：尽可能多获卵，积攒胚胎。
卵巢高反应人群：注重安全性，预防OHSS。
卵巢正常反应人群常用促排方案
● GnRH-a长方案：优于其它常规促排方案及微刺激方案，其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加。有利于卵泡生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜容受性。
● 如果患者合并子宫内膜异位症可以考虑超长方案或者改良超长方案。
● 拮抗剂方案：其与激动剂长方案的妊娠结局相似。由于拮抗剂方案用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻，依从性好，因此越来越受到青睐。
GnRH-a长方案
■ 在正常反应人群中的治疗结局优于其它常规促排卵方案及微刺激方案，其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加，有利于卵泡生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜容受性，促性腺素(Gn)启动剂量可以根据年龄、卵巢储备功能指标(AMH、AFC和基础FSH)、体质量指数(BMI)等个体化制定。
■ 2012年美国人类胚胎与生殖学会(ASRM)和欧洲人类胚胎与生殖学会(ESHRE)推荐150-200IU/d启动。促排卵过程中，可以依据B超测量卵泡大小及血清E2、FSH、LH、P等水平，定期监测卵泡生长发育情况，及时调整Gn使用类型和剂量。
GnRH-a长方案的优缺点
优点：抑制早发LH峰的发生、减少取消周期数、卵泡同步性好、获卵数多、临床妊娠率稳定。
缺点：垂体降调后的低雌激素水平易导致潮热、烦躁等围绝经期症状、黄体功能不足、OHSS发生率增加、促性腺激素用量、时间和费用增加、发生黄体囊肿。
多个RCT研究的meta分析表明，在卵巢正常反应人群中激动剂长方案的治疗结局优于其他常规促排方案及微刺激方案，可能与长方案有利于卵泡生长发育同步化，增加高质量卵子及增加子宫内膜容受性，改善内膜种植环境有关。
拮抗剂方案的优缺点
优点：
● 促排时间缩短 ● Gn用量少● 降低OHSS发生率 ● 无点火效应● 避免雌激素缺乏、无卵巢囊肿
缺点：
● 拮抗剂方案促排卵周期中LH容易波动导致的内膜容受性差、妊娠率降低；● 卵泡发育不同步；● 对卵泡的生长控制不如长方案。
卵巢高反应人群常用促排方案
■ 2019年ESHRE指南推荐卵巢高反应人群使用拮抗剂方案，以提高安全性且与激动剂方案具有同等疗效，预期卵巢高反应人群若使用拮抗剂方案，可能建议减少Gn剂量以降低OHSS风险。
■ 扳机：多项指南和共识建议OHSS高风险患者拮抗剂方案选择GnRH-a扳机，并进行全胚冷冻移植。
高反应人群OHSS风险增加，尤其适用拮抗剂方案
高反应OHSS发生风险增加：
高反应人群卵巢对促性腺激素(Gn)刺激异常敏感，多卵泡发育，卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生风险增加。
拮抗剂方案是OHSS的一级预防：
相比hCG扳机，GnRH-a扳机显著降低高风险人群OHSS风险
Cochrane荟萃分析，纳入3项RCT，共计212例OHSS高风险患者；旨在比较GnRH-a扳机与hCG扳机在拮抗剂方案新鲜周期中对OHSS发生率及中重度OHSS发生率的影响。
与hCG扳机相比，高风险人群使用GnRH-a扳机OHSS发生率显著更低。
卵巢高反应人群扳机策略
● OHSS高风险患者选用GnRH-a扳机，并进行全胚冷冻移植是目前GnRH-a扳机的主要使用形式，能够避免过度刺激风险，保证患者的安全。
● 但是同时值得注意的是，如果在促排卵过程当中发现患者LH活性不足，即使可能存在发生OHSS的风险，扳机的时候也应该适当地添加1000-2000U的hCG进行联合扳机，以提高获卵数和成熟卵数。
2021 年回顾性队列研究分别对卵巢正常反应人群(n =215)和卵巢高反应人群(n=75)使用双扳机，两组的新鲜移植周期临床妊娠率 、活产率比较无统计学差异。
卵巢低反应人群常用促排方案
● POR人群如果基础AFC 5~7个,首次助孕周期可以考虑选择GnRH-a方案或拮抗剂方案，足量Gn启动，拮抗剂方案治疗持续时间更短，经济负担也较低，同时避免了卵泡募集期对内源性FSH和LH浓度过深的抑制，是临床中POR患者常用的治疗方案。
● 如果基础AFC<5个,从时间和经济方面考虑,可以使用拮抗剂方案、微刺激方案或者黄体期方案,使用氯米芬、来曲唑或者甲羟孕酮的促排卵方案以及双重刺激方案，会影响子宫内膜容受性，需要将胚胎冷冻保存后择期复融移植。
常规刺激方案
针对波塞冬分组中的3、4组DOR患者，推荐常规刺激方案进行助孕治疗，其中3组使用300U FSH，4组使用300U FSH+150U LH，治疗中可联合GH 2IU/d连续3月的预处理(推荐等级Ⅰ B）。
微刺激方案
推荐微刺激方案作为DOR患者主要的刺激方案(推荐等级Ⅰ Ⅱ)
一项纳入了2002名患者，3056次胚胎移植的多中心回顾性队列研究显示接受微刺激方案的妇女每卵母细胞的存活曲线显示更高的累及活产率。对于波塞冬2组和04组患者，微刺激方案是常规促排方案的良好替代方案，可作为一线治疗。
PPOS方案 VS 微刺激方案
● 在一项年龄>35岁DOR的回顾性队列研究中发现PPOS方案组早发LH峰的发生率(0.7%)明显的低于微刺激方案组(8.3%，P=0.001)，获卵数更多(P<0.001)。
● 对于患有DOR的高龄患者，PPOS方案是微刺激方案的有效替代方案，PPOS方案可以控制过早的LH峰，获得了更多的卵母细胞和优质胚胎。
PPOS方案 VS 拮抗剂方案
在POR人群中PPOS方案与拮抗剂方案比较可以更加有效的抑制早发LH峰。
拮抗剂方案 VS 微刺激方案
Le等的荟萃分析显示波塞冬4组人群，AFC<3的患者，拮抗剂和微刺激方案FORT(卵泡输出率)、FOI(卵泡卵母细胞反应指数)、D2胚胎数和高质量胚胎数量无差异。提示微刺激可作为替代方案。
GnRH-a长方案
一项纳入451名波塞冬3组卵巢反应性不良患者的回顾性队列研究发现：与拮抗剂方案和微刺激方案相比，GnRH-a长方案的临床妊娠率及活产率没有差异，但其胚胎移植取消率低，并可增加子宫内膜厚度。
PPOS方案 VS 拮抗剂方案
一项纳入920名卵巢低反应患者的回顾性研究发现：拮抗剂方案的获卵数，MII卵数，正常受精数、D3可用胚胎数、获卵周期累及临床娠率及活产率显著的高于PPOS方案，且具有统计学差异。
PPOS方案 VS 自然周期方案
一项纳入204名DOR不孕女性的前瞻性研究显示：与自然周期相比，PPOS方案排卵前卵泡直径及E2水平更高，LH峰值更低，PPOS方案获卵数、MII卵数、可用胚胎数更多；PPOS方案可以有效的控制优势卵泡的排卵，并且不会对DOR人群的卵母细胞质量产生不利影响。
改良)自然周期方案
● 至少两个刺激周期胚胎质量差、基础FSH>15-25U/L、月经极其不规律以及卵巢功能濒临衰竭状态、希望避免再次药物刺激卵巢的患者可以尝试选用自然周期或改良的自然周期，但是疗效有限(推荐等级Ⅱ B)。
● 既往有研究表明接受自然周期方案和常规刺激方案的DOR女性的临床妊娠率没有显著差异，但是(改良的)自然周期方案在活产率方面的优势存在争议。
四、COS方案细节处理个体化
Gn启动剂量个体化
● 根据患者AMH、AFC、年龄、体质量指数(BMI)、既往卵巢反应确定Gn启动剂量。
● 卵巢高反应(HOR)人群建议100-150U启动，150U启动相比100U启动在获卵上获益更为显著，但同时卵巢过度刺激(OHSS)风险相对增加。
● 卵巢正常反应(NOR)人群Gn启动剂量建议为150-225U。
● 卵巢低反应(POR)人群建议225-300U启动，有研究认为>300U启动对该类人群临床结局无获益。
Gn剂量调整
● 相对固定方案
适用人群：已确定合适Gn剂量人群；重复周期/预期低反应。
优势：意味着Gn启动剂量的准确性，不轻易调整Gn剂量能够给患者带来较好的妊娠结局。
● 递减方案(step down)
适用人群：需刺激早期诱导多卵泡发育人群；HOR且体重大。
优势：Gn在足量启动的情况下递减方案会更易操作，递减方案可模拟FSH释放的生理反应，类似于正常排卵周期。
● 递增方案(step up)
适用人群：NOR患者发生非预期慢反应。
优势：增加Gn剂量以达到卵泡发育阈值可有效改善特殊人群的卵泡发育同步性。
如何给予准确的Gn调整剂量？应建立在不同患者分型准确把控启动剂量的基础之上。
个体化扳机策略
● 高反应人群非降调节方案可以使用短效 GnRH-a扳机以降低 OHSS 风险。
● POR群体，如无早发LH峰，优势卵泡群达到16-17mm时即可扳机，如已出现早发LH峰同时优势卵泡达到14 mm，可随时扳机。
● 垂体降调节方案中，如果出现 OHSS 高风险，可提前扳机，优势卵泡(直径≥14 mm) 达到 8~10 个时即可扳机。
● 适当减少绒促性素( HCG) 剂量依然可以促进卵子成熟，而明显降低OHSS风险。
● 在COS 过程中，减少HCG 用量结合全胚胎冷冻是一种有效的预防中重度OHSS 的策略。
特殊情况个体化处理
卵巢慢反应：
定义：促排卵第6~8天卵泡直径<10mm，雌二醇<180 ng/L，卵泡发育缓慢，卵泡直径增长从每天1~2 mm降到3 d内<2 mm。
处理：
● 增加 FSH 剂量
● 添加含 LH成分的促排卵药物
● 减少 GnRH-a 剂量
● 推迟 Gn 启动时间
● 非降调节周期促排卵治疗：当患者存在慢反应病史时，可以考虑更换方案。
● 肥胖患者：适当增加启动 Gn 剂量或者建议控制体质量后再 COS。
五、小结
● 每种方案的选择依赖于患者的具体情况，例如卵巢储备功能，是否存在其他并发症如PCOS等；还应考虑到患者的整体健康状况和治疗反应。例如，对于高龄或卵巢储备功能减退的患者，可能需要更加谨慎地选择促排方案。
● 个体化超促排卵方案的制定是一个复杂的过程，需要综合考虑患者的卵巢储备功能、年龄、健康状况以及之前的治疗反应等多种因素。通过精确的评估和合理的方案选择，可以有效提高辅助生殖技术的成功率，同时降低治疗过程中的风险和并发症。
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