妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease， GTD）是一组以胎盘滋养细胞异常增殖为特征的疾病，包括葡萄胎妊娠（molar pregnancy）及 妊 娠 滋 养 细 胞 肿 瘤 （gestational trophoblastic neoplasia，GTN）。葡萄胎因妊娠时胎盘滋养细胞异常增生、绒毛间质水肿，因而形成大小 不一的水泡，水泡由蒂相连成串，呈现葡萄状外观而得名， 也称之为水泡状胎块（hydatidiform mole，HM）。葡萄胎 病 理 形 态 学 上 可 分 为 两 类 ：完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和 部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）。虽然葡萄胎是良性疾病，但有进展为 GTN 的风险。CHM 的恶变率为 15%~20%，PHM 为 0.5%~5%。在2020 WHO女性生殖系统组织学分类中， 将侵袭性葡萄胎（invasive hydatidiform mole）列为交界性或 生物学行为不确定的肿瘤，但在临床上仍将其归类于恶性 肿瘤，并与绒癌合称为GTN。
中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组联合中国医师协会微无创医学专业委员会组织专家基于最新的 研究证据和临床经验，讨论制定本共识，为临床医生提供 一套针对葡萄胎的标准化诊治方案，旨在帮助临床医生在 面对该类疾病时做出更为准确的诊断和治疗决策。
1 葡萄胎的分类
葡萄胎分为 CHM 和 PHM 两大类，在细胞遗传学和组织病理学上具有不同的特征。
1.1 细胞遗传学分类
1.1.1 CHM的染色体核型为二倍体 根据遗传起源，完全性葡萄胎可分为：
（1）两组染色体均来源于父系的完全性 葡萄胎（androgenetic CHM，AnCHM），也称为孤雄来源完全 性葡萄胎。
（2）两组染色体分别来自父亲和母亲的双亲来源的完全性葡萄胎（biparental CHM，BiCHM）。
根据受精方式，又将 AnCHM 进一步分为纯合性二倍体和杂合性二倍体核型：
（1）90%的AnCHM核型为（46，XX），系由母系 细胞核基因减数分裂过程丢失或失活形成的空卵与单倍 体精子（23，X）受精，来自精子的遗传物质经自身复制形成 纯合性二倍体（46，XX）。
（2）10%的AnCHM核型为（46，XY 或46，XX），系由一个前述形成的空卵分别和2个单倍体精 子（23，X 和23，Y）同时双精子受精而成，形成杂合性二倍 体核型。由于母系染色体缺失或失活提供了空卵，因此 AnCHM的细胞核中染色体基因均为父系来源，但其胞质中 线粒体DNA仍为母系来源。
1.1.2 PHM 的染色体核型90%以上为三倍体核型最常见的核型是（69，XXY），其余为（69，XXX）或（69，XYY），为 一看似正常的单倍体卵子（23，X）和2个单倍体精子（23，X 和23，Y）受精，或由一看似正常单倍体卵子（23，X）和一个 减数分裂缺陷的双倍体精子（46，XY）受精而成，即双雄受精。因此，PHM一套多余的染色体也多来自父系。
已经证明，多余的父源基因是导致 CHM 和 PHM 滋养 细胞异常增生的主要原因。文献报道与葡萄胎发生相关的印 迹 基 因 有 p57KIP2 、PHLDA2、IGF2、H19、CTNNA3、 ASCL2/HASH2等。
1.2 病理学分类
葡萄胎基于 2020 WHO 女性生殖系统组织学进行分类，分为CHM和PHM。
1.2.1 CHM 大体形态为水泡状外观，水泡大小不等，直 径从数mm至数cm，其间常混杂血块及蜕膜碎片，但缺少胚 胎组织及附属物。镜下可见绒毛体积增大，滋养细胞不同 程度增生，绒毛间质水肿伴中央池形成和间质内血管消失。然而，由于超声在早孕期的普遍应用，越来越多的 早期CHM妊娠被发现终止，此时大体上与普通流产绒毛无 明显差别，镜下绒毛的滋养细胞增生和水肿均不明显，而 间质细胞的增生伴坏死核碎屑是特征性表现。
1.2.2 PHM 大体上仅部分绒毛呈现为水泡状改变，组织 中常见胚胎或胎儿组织。胚胎常伴发育异常，例如发育迟 缓或多发性畸形，大多不能存活，极少有活到足月。镜下可见部分绒毛体积增大和水肿改变，绒毛轮廓不规则，滋 养细胞增生程度较轻，且常限于合体滋养细胞，另可见间 质内胎源性血管及血管内有核红细胞，还可见胚胎和胎膜 组织成分。
推荐意见：葡萄胎是良性滋养细胞疾病，分为CHM和 PHM两大类。CHM的染色体核型90%为孤雄来源的二倍 体，PHM的染色体核型90%为双亲来源三倍体，多余的父 源基因是导致滋养细胞增生并形成葡萄胎的主要原因。
2 葡萄胎的诊断
2.1 临床症状和体征
滋养细胞增生，分泌大量人绒毛膜 促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是导致葡 萄胎临床一系列症状和体征的主要原因。停经后阴道流 血是最常见的临床表现，90%的患者可有阴道流血。其他 症状有子宫异常增大、妊娠剧吐、子痫前期、甲状腺功能亢 进等。近年来，随着超声在早孕期的普遍使用，多数葡 萄胎在妊娠早期即被终止，因此，临床上葡萄胎的症状和 体征表现的越来越不典型。同时也由于葡萄胎妊娠早期 超声缺乏典型特征，hCG升高不明显，临床上容易导致延迟 诊断，甚至误诊误治。
2.2 辅助检查
2.2.1 超声检查
建议经阴道彩色多普勒超声检查。典 型CHM超声表现：
（1）子宫明显大于相应孕周。
（2）无妊娠囊或胎心搏动。
（3）宫腔内充满不均质“落雪状”或“蜂窝 状”回声。早期葡萄胎妊娠可不出现典型的“落雪状”超 声图像，如未见胎儿回声、胎盘呈囊性改变或妊娠囊变形 提示葡萄胎妊娠可能。PHM宫腔内可见由水泡状胎块所 引起的超声图像改变、多囊性胎盘及胎儿，胎儿常合并畸形。PHM 超声图像不典型，如宫腔不均质团块、不规则 变形胚囊、伴液性无回声，容易被误诊为难免流产或稽留 流产。如葡萄胎合并有卵巢黄素化囊肿，则在双附件区可 见到多房囊性肿块。
2.2.2 血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）测定 正常妊娠时，受精卵着床后数日胚外滋养细胞形成并开始合成 分泌hCG。随妊娠时长的增加，血清hCG水平逐渐升高，在 早孕期约孕 8~10 周达高峰，持续约 1～2 周后血清 hCG 水 平随孕周增加而逐渐下降。葡萄胎妊娠时，由于滋养细胞 异常增生，合成分泌大量 hCG 释放入血，使得血清中 hCG 水平通常高于对应孕周的正常妊娠值，而且在停经8~10周 以后，血hCG水平随着子宫增大仍持续上升。葡萄胎妊 娠时血hCG多在20万U/L以上，且持续不降。PHM因绒毛 退行性变，hCG升高可以不明显。hCG 由α和β两个亚基 组成，其中α亚基与垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生 成素（LH）和促甲状腺激素（TSH）的α亚基相同，β亚基则 是特异的。因此，测定血清β-hCG更具有特异性。
2.3 组织学诊断
组织学诊断是诊断葡萄胎的金标准。因此，葡萄胎清宫的组织物必须全部送组织学检查。
CHM组织学特征为：（1）可确认的胚胎或胎儿组织缺 失。（2）绒毛水肿。（3）弥漫性滋养细胞增生。（4）种植部位 滋养细胞呈弥漫和显著的异型性。PHM的组织学特征为： （1）有胚胎或胎儿组织/细胞存在的证据，如胎儿血管或有 核红细胞。（2）局限性滋养细胞增生。（3）绒毛大小及其水 肿程度明显不一。（4）绒毛呈显著的扇贝样轮廓、间质内可 见明显的滋养细胞包涵体。（5）种植部位滋养细胞呈局限 和轻度的异型性。 2.4 p57 免疫组化检测 p57KIP2 是一个父系印迹、母源表达的印迹基因，仅在包含母系等位基因的组织中才表达。 p57KIP2 主要分布于胎盘绒毛基质及细胞滋养层。在 CHM 中，p57KIP2 免疫组化染色在细胞滋养细胞和绒毛间质细胞 呈阴性；而PHM则相反，在细胞滋养细胞和绒毛间质细胞 呈阳性。因此，尽管p57KIP2 免疫组化染色对于区分CHM具 有高度特异性，但它无法辨别 PHM 与正常妊娠，需结合 STR检测做出精准诊断。
2.5 短串联重复序列（short tandem repeats，STR）检测 短 串联重复序列是存在于人类基因组中的短序列DNA，由2~ 7个核苷酸组成的重复单元。这些序列在不同个体中由于 重复次数的不同而表现出高度的多态性，即在特定位置上 重复次数的变异性。通过检测流产物样本中绒毛组织的 DNA 的STR 位点，可以揭示是否存在父源性染色体成分， 从而区分CHM、PHM以及非葡萄胎妊娠（如水肿性流产、染 色体三体等）。水肿性流产与 CHM 和 PHM 在形态学 特征上具有一定程度上的重叠，即使是妇产科专科病理医 生，其诊断的重复性和一致性也非常低，这导致 CHM 和 PHM的误诊率高达50%和74%，往往需要应用STR技术来 进行鉴别诊断，风险分层和精准治疗。
推荐意见：葡萄胎可依据临床表现、体征、超声和血清 β-hCG水平进行临床诊断，病理是诊断“金标准”。多数葡 萄胎在妊娠早期即被终止，临床上葡萄胎的症状、体征、超 声特征越来越不典型，容易误诊为其他妊娠相关疾病。因 此强调，任何宫腔清除物需常规送病理检查和p57KIP2 免疫 组化染色。有条件者或临床需要鉴别诊断时，建议行STR 检测做出精准诊断。
3 葡萄胎的治疗
3.1 清宫术
葡萄胎一经诊断，应及时清宫。清宫前应完善术前检查，注意患者有无甲状腺功能亢进、子痫 前期、贫血及水电解质紊乱等合并症和并发症，如发现应及时处理。术前检查包括全血细胞计数（CBC）、肝肾功能、 甲状腺功能、血型筛查以及胸部 X 线/CT 的检查。建议由 有经验的妇科医生在超声监视下行清宫术。清宫术原则 先扩后吸，充分扩张子宫颈管，选用大号吸管吸引。术中 待大部分葡萄胎组织吸出、子宫明显缩小后，考虑改用刮 匙轻柔刮宫。 由于葡萄胎诊断依赖于组织学诊断，因此所有宫腔清除物必须送组织病理学检查，必要时还需行STR检测。
3.2 卵巢黄素化囊肿的处理
因葡萄胎清宫术后，卵巢黄素化囊肿会自行消退，一般不需处理。若随访期间发生腹痛、除外外科来源，应考虑有囊肿扭转可能；轻者可先予以 观察，如腹痛不缓解，可在超声引导下或腹腔镜下囊肿抽 液。如果扭转时间过长且出现坏死，则建议切除患侧附件。
3.3 清宫术中子宫穿孔的处理
葡萄胎妊娠的子宫大而 软，如操作不当，容易引起穿孔。如在清宫手术刚开始即 发现子宫穿孔，应立即停止手术，并采取腹腔镜或开腹探 查的方式，进一步评估子宫穿孔和内出血情况。然后根据 患者的年龄和有无生育计划，确定最合适的治疗方案。若 在葡萄胎清宫手术接近结束时发现子宫穿孔，同样需要立 刻停止手术，并进行严密监测。若未出现子宫活动性出血 或腹腔内出血迹象的情况下，可以选择等待1~2周，再评估 是否需要进行二次刮宫手术。
3.4 随访和监测 葡萄胎排空后，血清β-hCG下降良好的 情况下，其水平呈对数下降，首次正常多在清宫术后8~10 周，一般不超过14周。一项大样本回顾分析结果表明，清宫 术后一旦β-hCG恢复正常，再次升高的概率不超过1%；如 果清宫术后超过8周β-hCG才恢复正常的CHM患者，其发 生葡萄胎后GTN的风险增加3.8倍。若葡萄胎排空后β- hCG仍持续大于正常值，达平台或下降后复升，应考虑到妊 娠滋养细胞肿瘤的可能。因此，葡萄胎清宫术后随访和监测β-hCG至关重要。葡萄胎排出后，建议常规每周行血β- hCG检测，正常后应继续每周检测1次，随访血β-hCG 3～4 次，之后每个月监测血β-hCG 1次，至少持续6个月。
葡萄胎清宫术后，患者随访期间应采用避孕措施。避 孕方法首选避孕套或口服避孕药，不推荐使用宫内节育器， 避免增加子宫穿孔风险及混淆子宫出血原因。口服避 孕药可抑制内源性 LH/FSH，而减少 LH/FSH 对低水平 β- hCG测定时的干扰。一般情况下，葡萄胎排空后6个月、血 β-hCG水平已降至正常者可以考虑再次妊娠。如在随访期 间不足6个月的情况下发现意外妊娠，孕前随访β-hCG正 常，则不必终止妊娠。对于葡萄胎后的再次妊娠，建议 在早孕期进行超声检查和β-hCG的动态监测，以确认是否 为正常妊娠。分娩后也应继续随访 β-hCG，直至恢复正常。
推荐意见：葡萄胎一经诊断，应及时完善术前准备，在超声监视下行清宫术。组织学诊断是葡萄胎诊断金标准， 所有宫腔清除物必须送组织病理学检查。术后规范随访 和监测β-hCG，及时发现恶变。随访期间应采用可靠方法 避孕，避孕方法首选避孕套或口服避孕药。
4 葡萄胎的其他治疗方式
4.1 二次清宫
彻底清除宫腔内葡萄胎组织是其治疗的 主要方式。一般建议由有经验的医生在超声监视下一次清除干净。如子宫＞12孕周，估计有出血风险，或第1次清宫术后有残留，可行二次清宫术。一项前瞻性Ⅱ期临床试 验显示，40%的二次清宫术患者可以避免化疗，且手术并发 症低。因此，对于清宫后血清β-hCG下降不明显、甚至 升高、有持续性阴道流血患者，如超声提示宫腔残留者，可 行二次清宫术。二次清宫术前应行影像学评估，如胸部CT 和盆腔增强磁共振成像，除外侵袭性葡萄胎。
4.2 子宫切除
一项荟萃分析显示，对于40岁以上、无生 育要求的葡萄胎患者，可以直接行子宫切除术来替代吸宫术。有报道子宫切除术可能有助于减少具有高危因素 的葡萄胎患者进展为GTN的风险。因此，对于具有高危因 素、无法定期随访的高龄患者可以考虑预防性子宫切除。然而，单纯进行子宫切除只能减少葡萄胎侵入子宫 肌层的局部风险，无法防止子宫外转移的发生。因此，术 后仍需定期随访并监测血清β-hCG水平。
4.3 预防性化疗
不推荐常规进行预防性化疗。前瞻性 随机对照研究显示，对于具有恶变高风险因素的葡萄胎患 者，预防性化疗可将妊娠滋养细胞肿瘤的发生率从50%降 低至10%~15%。因此，预防性化疗仅适用于随访困难或存 在高风险因素的 CHM 患者。葡萄胎恶变高危因素有：（1）年龄＞40岁。（2）β-hCG＞50万U/L。（3）子宫明显大 于相应孕周。（4）卵巢黄素化囊肿直径＞6cm。（5）有重复性 葡萄胎病史。年龄＞40岁者发生局部侵犯和（或）远处转 移的危险性达37%，＞50岁者高达56%。化疗方案选择 建议采用甲氨蝶呤或放线菌素-D单一药物，β-hCG正常后停止化疗，不需要巩固化疗。实施预防性化疗时机尽 可能选择在葡萄胎清宫前 2～3 d 或清宫后尽快开始。预 防性化疗不能完全防止葡萄胎恶变，所以化疗后仍需定期 随访。PHM不建议预防性化疗。 推荐意见：严格掌握葡萄胎二次清宫、子宫切除和预 防性化疗指征。如葡萄胎患者子宫大于12孕周，有出血风险，或第1次清宫术后超声提示有残留者可行二次清宫术。 子宫切除只能减少局部浸润危险，不能预防子宫外转移的 发生，因此并不作为常规推荐。预防性化疗目前不常规推 荐。对于随访困难及有恶变高危因素患者可考虑采用甲 氨蝶呤或放线菌素-D 单药化疗，血 β-hCG 水平正常后不需要巩固化疗。
5 特殊类型葡萄胎的处理
5.1 双胎之一葡萄胎 CHM 与正常胎儿共存（complete hydatidiform mole with co-existing fetus，CHMCF）是一种罕见情况，发生率为 1/100 000~1/22 000 次妊娠。近年来随着诱导排卵及辅助生殖技术应用的增加发生率逐渐升高。诊断CHMCF依赖于细胞遗传学分析。如单胎PHM 与 CHMCF 无法鉴别时，侵入性产前诊断检查胎儿染色体 核型是有效鉴别手段。此外，如发现胎盘异常（如怀疑胎 盘间质发育不良或异常），也应考虑行侵入性产前诊断排除CHMCF的可能。
决定CHMCF是否继续妊娠必须充分考虑到孕妇的意 愿、医疗条件以及胎儿存活的可能性，妊娠过程中需严密 监测血清β-hCG水平、葡萄胎体积变化，以及孕妇症状，强 调多学科讨论和遵循个体化处理的原则。如孕妇有 强烈的生育意愿，充分告知围产期产科并发症发生风险、 早期流产（40%）和早产（36%）的风险均增加。文献报道 CHMCF 进展为 GTN 的风险也较高，从 15%~20% 增加到 27%~46%。妊娠期间应加强产科并发症的监测。终 止妊娠时，建议分别取材正常胎儿胎盘和葡萄胎组织送病 理和核型检查，终止妊娠后还应密切随访血β-hCG水平。
5.2 家族性复发性葡萄胎 家族性复发性葡萄胎（familial recurrent mole，FRM）是指一个家族中有2个或2个以上成 员反复发生2次或2次以上葡萄胎，这种家族中受影响的 妇女往往极少甚至没有正常的妊娠。
5.2.1 临床特点
FRM 患者再次发生葡萄胎的概率比一 般葡萄胎患者高。一般葡萄胎患者再次发生葡萄胎的概 率约为0.7%～1.8%，而FRM患者可以发生3次以上的葡萄 胎 ，并且常继发 持续性滋养细胞疾病（persistent trophoblastic disease，PTD），FRM患者的复发率及恶变率均 高于没有家族史的葡萄胎患者。当一个葡萄胎患者 的近亲也有葡萄胎病史，应该考虑到FRM可能，需要详细 询问家族葡萄胎史、绘制家系图，尽可能病理及核型分析 再次确认。若是CHM发生≥2次，没有过正常妊娠，并且核 型分析是双亲来源的二倍体，则提示为 FRM。对 FRM 患 者，强烈建议全外显子组测序（whole-exome sequencing， WES）或第二代测序（next-generation sequencing，NGS）和遗 传咨询。
5.2.2 发病机制
FRM 是一种单基因常染色体隐性遗传 病。几项关于FRM的研究表明，所有的葡萄胎组织均为双 亲来源的完全性葡萄胎（biparental complete hydatidiform mole，BiCHM）。已经证实 65% 的 FRM 的发生与母亲染色 体19q13.3-13.4片段上NLRP7基因突变有关。NLRP7 基因编码的蛋白属于NOD样受体（NLR）蛋白家族，对于调 控炎症反应和细胞凋亡非常重要。当NLRP7发生双等位 基因突变时，可能导致母体印迹基因表达的异常，进而引 起早期胚胎发育的缺陷，导致BiCHM的形成。
尽管 NLRP7 基因的突变是 FRM 的主要原因，但 FRM 在遗传上具有异质性，除了 NLRP7 外，KHDC3L、PADI6、 NLRP5、MEI1、TOP6BL 和 REC114 等基因也与 FRM 有关， 其中NLRP7和KHDC3L突变分别占已知FRM病例的75%~ 80%和5%~10%。上述基因的双等位基因突变也主要 与女性不孕和早期胚胎发育阻滞有关。
5.2.3 FRM再生育问题
对于FRM患者，均应行全外显子 测序（WES）或二代测序（NGS）基因检测、遗传咨询和生育 指导。如系NLRP7和KHDC3L突变的FRM患者，推荐受孕 方式为接受供卵体外受精。有研究显示，携带NLRP7纯合变异的BiCHM患者自然妊娠的概率很小，建议供卵体外 受精助孕。但是一项总结了131例NLRP7双等位基因变异 患者，发现48个不同的突变，其中有17个是错义突变和31 个导致蛋白质提早截断的突变（无义突变、剪切突变、小片 段/大片段插入或缺失突变，以及复杂的染色体重排）。在 612例妊娠中，共记录了6例活产，活产率约为1%，其具体 机制不明。鉴于此，FRM患者如有再生育要求，建议进 行包括遗传与生殖在内的多学科讨论。
推荐意见：双胎之一葡萄胎（CHMCF）建议根据孕周、 血 β-hCG 水平、产科并发症、患者和家属生育意愿，由妇科、产科、遗传与生殖多学科讨论，评估继续妊娠产科并发 症和进展为GTN的风险，做出个体化处理决策。对于家族 性复发性葡萄胎（FRM）患者，建议WES或NGS基因检测和遗传咨询。
6 结语
葡萄胎是良性滋养细胞疾病，可分为 CHM 和 PHM 两 大类。葡萄胎可依据临床表现、体征、超声、血清β-hCG水 平进行临床诊断，病理仍是葡萄胎诊断金标准。典型葡萄 胎临床表现有停经后阴道流血、子宫异常增大、妊娠剧吐、 子痫前期和甲状腺功能亢进。由于多数葡萄胎在妊娠早 期即被终止，症状、体征和超声特征越来越不典型，因此临床上需与其他妊娠相关疾病鉴别，强调任何宫腔清除物常 规送病理检查。对于不典型葡萄胎患者，需行p57KIP2 免疫 组化和（或）STR精准诊断。葡萄胎一经诊断，应及时在超 声监视下行清宫术。严格掌握二次清宫、子宫切除和预防 性化疗指征。术后规范随访和监测 β-hCG，及时发现恶变。对于特殊类型葡萄胎，如双胎之一葡萄胎的临床决 策，需要多学科讨论来制定个体化处理原则；家族性复发性葡萄胎患者，建议WES或NGS基因检测和遗传咨询。
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