一、α-地贫基因变异类型
1、地中海贫血
● 地中海贫血(Thalassemia)简称地贫，由于最先在地中海沿岸发现此人群，因此称之为地中海贫血。 ● 地中海贫血主要分布在包括中国南方在内的全球疟疾高发的热带和亚热带地区。流行病学及临床研究证明，地贫携带杂合子个体具有抵抗疟原虫感染和降低恶性疟疾严重程度的作用。 ● 全球约1.67%的人群携带地贫基因。
2、α-地中海贫血
● α-地中海贫血是全球患病人数最多的单基因遗传病之一，据估计全球约有5%的人口携带α基因变异。 ● 地中海贫血是由于珠蛋白基因缺陷导致血红蛋白中珠蛋白肽链合成减少或不能合成，引起血红蛋白组成成分改变，从而引发溶血和贫血。 ● α-地中海贫血是一组由于α珠蛋白基因(简称α基因)变异导致α珠蛋白缺失或合成减少，造成血红蛋白的类α链和类β链的比例失衡所引起的遗传性慢性溶血性贫血。
3、α-地贫基因变异类型
●根据α-珠蛋白基因的变异，可分为缺失型和非缺失型(点突变)，其中缺失型变异占大多数。 ●常见的缺失型变异为-α3.7、-α4.2、-SEA(东南亚型)，常见的非缺失型包括αQS、αCS和αws，这6种变异约占全部变异的95%~96.3%。在我国南方地区，泰国型(--THAI)携带率仅次于3种常见缺失型。 ●α+地贫：α基因变异导致α链部分不能合成，比如-α3.7、-α4.2、αQS、αCS和αws ●α0地贫：α基因变异导致α链完全不能合成，比如-SEA。
α-地贫基因特殊变异类型
α三联体 由于 α-珠蛋白基因簇同源序列不等交换的结果，临床上包括：
α三联体：合并β地贫者的临床表型差异较大，一些队列研究并未发现额外增加的α基因会加重β地贫的症状。 包括αααanti3.7和αααanti4.2两种类型，我国南方地区αααanti3.7的携带率为0.71%~1.0%，αααanti4.2的携带率为0.3%~0.96%。
α三联体: αααanti4.2(NG_000006.1:g.(31957_31978)(34525_ 34544)dup)。
突变机制：α珠蛋白基因簇X1盒和X2盒之间发生不等交换，产生-α4.2 和 αααanti4.2
α三联体：αααanti3.7(NG_000006.1:g.34247_38050dup)
突变机制：α珠蛋白基因簇Z1盒和Z2盒之间发生不等交换，产生-α3.7和αααanti3.7
α-地贫基因特殊变异类型
HKαα 香港型地贫，是一种较为罕见的α-基因簇结构变异，为α三联体ααααnti4.2/与-α3.7发生不等交换所致。 HKαα/αα有4个α基因，表型通常无异常。 香港型：HKαα
二、α-地贫基因检测技术
地贫筛查技术流程
血液学表型分析是-线筛查指标；基因分型DNA是确诊指标。
IEF 表示等电聚焦，CaE 表示醋酸纤维膜电泳，ID 表示缺铁性贫血，Hβ New YorK、Hβ Q-Thailand 和Hβ E分别表示异常血红蛋白。当涉及重型地贫高风险家庭产前诊断时，因时间不允许，可省略此步，直接进行下一步检查，育龄夫妇一方经DNα 诊断为-SEα 基因携带者时，才有必要进行下一步的检查。
α-地贫基因检测技术
目前国内外广泛采用的α基因检测方法有跨越断裂点PCR(Gap-PCR)、PCR-反向点杂交法(PCR-RDB)、多重连接探针扩增(MLPA)、PCR-探针熔解曲线(PMCA)、Sanger测序等。随着检测技术的多元化发展，qPCR、高通量测序(NGS)和第三代测序技术也在地贫检测中发挥重要的作用。
表1 临床常用的α-地贫基因检测方法的比较
三、基因型与表型特点
根据α基因功能异常数量，可分为静止型、轻型、中间型和重型α-地贫。
1个α基因功能异常，通常无症状，MCV和MCH均在正常范围或轻度降低。
● 常见的基因型包括-α3.7 /αα、-α4.2/αα、αCSα/αα、αQSα/αα和αWSα/αα等5种类型。 ● -α3.7(右侧缺失)：缺失α2的3’端和α1的5'端，缺失片段约为3.7kb。 ●-α4.2(左侧缺失)：α2基因完全缺失，α1基因完整，缺失片段为4.2kb。 ●由于α2基因的表达水平占整个α基因表达量的70%左右，理论上-α4.2比-α3.7对α基因表达的影响大。
基因型与表型特点
轻型α-地中海贫血：2个α基因功能异常，表现为无症状或轻度贫血，MCV和/或MCH偏低。
常见的基因型包括-SEA/αα、-THAI/αα、-α3.7/-α4.2、-α3.7/αwsα 等。
中间型α-地中海贫血：3个α基因功能异量。中间型α-地贫的表型具有高度的异质性，不同变异的临床表现差异较大，相同变异的个体也存在贫血程度的差异。
常见的基因型包括HbH病-缺失型(-SEA/-α3.7、-SEA/-α4.2 )以及HbH病-非缺失型(-SEA/αCSα、-SEA/αQSα、-SEA/αWSα、)。
重型α-地中海贫血：4个α基因功能异常。
孕期超声可见胎儿全身水肿、肝脾肿大、胎盘增厚等改变；孕妇可能出现镜像综合征、先兆子痫等并发症，严重者可危及生命。最常见的基因变异类型为-SEA/-SEA
α-地中海贫血表型的多样性与基因变异对α肽链合成的影响有关
● 如α2基因发生点变异时，α-链的产量比α2基因发生缺失时明显减少，这是因为当一个α-基因发生缺失时，另一个正常的α-基因往往代偿性功能增强，而一个α-基因发生变异时，另一个正常的α-基因功能并不受到影响。 ● 点变异产生的某些异常血红蛋白还可以形成不溶物直接损伤红细胞。 ● 由于正常情况下 α2 基因的表达量多于 α1 基因(后者占总表达量的 1/3)，因此 α2 基因发生缺陷比 α1基因发生缺陷所导致的疾病程度严重一些。
α-地中海贫血基因变异小结
影响表型的特殊情况
● 复合β-地贫基因变异 α-地贫复合β地贫可以不同程度地减轻α链和β链的失衡，从而减轻表型和临床症状。研究显示，α合并β-地贫患儿在出生时血液学多表现为 α-地贫的特点，随着β 珠蛋白表达的增加，2 岁后血液学多表现为β-地贫的特点，但贫血症状较单纯的α或β-地贫轻，且中间型α-地贫基因型合并中重型β-地贫个体往往表现为轻度或中度贫血。
● 调控序列缺失 α 基因上游的调控序列对于α 珠蛋白的表达至关重要。HS-40 调控序列的缺失可以导致 α 珠蛋白表达量低于正常，其杂合缺失类似轻型 α-地贫，在合并静止型或轻型a-地贫时，可导致中间型或重型地贫。然而，HS-40 调控序列的纯合缺失并不会导致重型a地贫，而是仅表现为 Hb H病。
四、α-地贫产前诊断
地中海贫血是典型的常染色体隐性遗传病，根据单基因遗传病的发病模式，父母一方为α-地贫突变携带者，另一方正常，50%的后代将为α-地贫突变携带者，50%为正常个体；父母双方均为α-地贫突变携带者，后代有25%的概率同时遗传父母的α-地贫基因而发病，单亲二体以及胎儿新发变异的情况除外。
夫妻双方均为α-地贫突变携带者，且至少一方为α0地贫突变携带者时，应视为α-地贫高风险夫妻，即有25%概率生育中间型或重型α-地贫患儿，通常建议进行生育干预。
地中海贫血产前诊断
生育风险评估
● 产前诊断
α-地贫高风险的夫妇怀孕后需接受产前诊断，通常在孕11~13+6 周采集胎儿绒毛组织，或在孕16周后采集羊水样本进行α地贫突变检测，在孕晚期也可以考虑采集脐带血，同时进行脐带血基因检测和血红蛋白电泳检测，尽快判断胎儿的病情。在实施产前诊断前，需明确夫妇双方的基因型，据此制定产前诊断的策略。
● PGT
α-地贫适宜进行PGT的基因型选择应与产前诊断的策略保持一致，但指征可以稍微宽松一些。
针对α-地贫基因变异的PGT普遍采用直接位点检测联合间接连锁分析的策略。
所有通过 PGT实现妊娠的患者均应接受产前诊断，通常选择在孕中期进行羊水检测。胎儿出生后应定期随访。
推荐意见
推荐意见01：若通过病史采集获取籍贯、家族史、可疑的临床指征和实验室检査等相关信息，对疑似地贫或患者进行地贫基因突变检测。
推荐意见02：若就诊者家族中无高危因素，但有地贫筛查的需求，可考虑进行地贫基因检测或包括地贫在内的扩展性单基因病携带者筛查方案。
推荐意见03：检测前应根据检测者的病史以及血常规和血红蛋白电泳结果选择适宜的基因检测方法，并告知检测范围。推荐的基因检测方法不仅能够检测常见的缺失型变异，同时还能够检测常见的点突变。
推荐意见04：检测前需详细询问就诊者近期是否有输血或造血干细胞移植史。视情况选择标本采样方式。
推荐意见05：中间型α地贫由于长期贫血，脾脏代偿性增大，生长发育受影响，身材较同龄人矮小，推荐及时输血治疗；中间型α地贫孕妇贫血加重，可增加不良妊娠结局的风险，建议进行高危妊娠监测，及时输血以纠正贫血。随着年龄的增长，铁过载的现象有所增加，建议密切监测患者的铁储存情况，发现铁过载时积极进行祛铁治疗。
推荐意见06：α三联体合并β地贫者临床表型变异较大，目前对于是否进行常规筛查并未达成共识。夫妻一方明确为α三联本，另一方建议完善血常规、血红蛋白电泳和β地贫基因检测；若夫妻一方为α三联体，另一方为β地贫携带者或患者，推荐知情选择产前诊断。
推荐意见07：夫妻一方地贫基因型为-SEA/αα，另一方为-α3.7/αα或-α4.2/αα，或为αCSα/αα或αQSα/αα，推荐产前诊断。
推荐意见08：夫妻双方α地贫基因型均为αCSα/αα 或αQS/αα时，推荐产前诊断。
推荐意见09：夫妻一方地贫基因型为-SEA/αα，另一方为αWSα/αα，不推荐产前诊断。(中间型地贫，但是表型为轻度或无贫血)
推荐意见10：HS-40调控序列的缺失可导致 α-珠蛋白表达量低于正常，加重α地贫的症状，但常规检测尚末达成共识，推荐作为血液学表型与基因型不符时的补充检测。
推荐意见11：α-地贫适宜进行PGT的基因型选择应与产前诊断的策略一致，但指征可以稍微放松一些。
备注：以上内容出自 特殊遗传病专家共识研讨会
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