在不孕症的病因中，输卵管及盆腔疾病（包括子宫内膜异位症）占 30%~40%，排卵障碍占 20%~40%，男性不育 因素占30%~40%，约10%为不明原因性不孕。对于女性， 其排卵障碍原因包括多囊卵巢综合征（PCOS）、早发性卵巢 功能不全、与年龄相关的卵巢功能下降、高催乳素血症和 下丘脑-垂体性闭经。在未妊娠的育龄女性中闭经占3%~ 4%，而要出现正常的月经必须有复杂的激素相互作用，下 丘 脑 必 须 以 脉 冲 方 式 分 泌 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 （gonadotropin-releasing hormone，GnRH），这是由神经递质 和激素调控的。GnRH 促进垂体分泌卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hor⁃ mone，LH），这两种激素可促进卵巢的卵泡发育和排卵。功 能正常的卵泡可分泌雌激素，排卵后，卵泡转化成黄体，除 了雌激素外还分泌孕激素，这些激素可刺激子宫内膜生长 并使之呈增殖期和分泌期变化。女性若未妊娠，其雌孕激 素分泌下降，会出现撤退出血。若上述的任一环节（下丘 脑、垂体、卵巢、流出通道和反馈机制）功能异常，均可造成 闭经。中枢性闭经是一种慢性无排卵的状态，属于世界卫 生组织（WHO）的Ⅰ型、国际妇产科联盟（FIGO）的Ⅰ和Ⅱ 型排卵障碍，特点是低促性腺激素（gonadotropin，Gn）及低 雌激素状态，约占排卵障碍女性的15%，包括先天性低促性 腺激素性性腺功能减退（congenital hypogonadotropic hypo⁃ gonadism，CHH）、功能性下丘脑性闭经（functional hypotha⁃ lamic amenorrhea，FHA）和垂体功能减退（hypopituitarism， HP）。本文就中枢性闭经导致排卵障碍性不孕的相关问题作一阐述。
1 中枢性闭经的原因和判断
首先，要详细询问病史，包括患者的饮食习惯、锻炼水 平、主要症状、既往史和月经史；行彻底的体格检查，尤为 注意第二性征是否缺乏，有无多毛和生殖道的异常。还需 额 外 检 测 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素（human chorionicgonadotropin，hCG）水平以除外妊娠相关的闭经、检测促甲 状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平以鉴别甲 状腺功能异常和催乳素（prolactin，PRL）相关的闭经。闭经 的诊断流程见图 1。闭经的鉴别诊断需要采用试验性治 疗，区分是生殖内分泌轴的哪一个级别出了问题。中枢下 丘脑垂体性闭经患者孕激素撤退治疗无出血，雌孕激素人 工周期治疗有撤退出血。性激素检查以FSH、LH和雌二醇 （estradiol，E2 ）水平低为特点，可进一步行垂体兴奋试验，给 予患者GnRH，如果FSH、LH和E2能够被刺激升高，说明问 题出现在下丘脑，反之则是垂体问题。
中枢性闭经常见于下丘脑不能分泌足量的GnRH或存 在不能足量产生或释放垂体Gn的下丘脑-垂体疾病。垂体性闭经一般由相关垂体疾病引起，主要包括垂体肿瘤和垂体缺血坏死［外伤、辐射、希恩综合征（Sheehan syndrome） 等］；而下丘脑性闭经则是排除性诊断，功能性的下丘脑功 能异常通常与低体重、极度的身心压力、营养缺乏和过度 锻炼相关，除此之外还有少部分患者存在下丘脑破坏性改 变（肿瘤、外伤、辐射、感染等）或遗传缺陷［卡尔曼综合征 （Kallmann syndrome）］而表现为 GnRH 脉冲性分泌不足或 垂体GnRH受体突变。
2 中枢性闭经患者妊娠前的准备
针对不同的中枢性闭经患者需采取相应的备孕管理 策略。FHA患者需要找到疾病诱因、提供心理支持并改善 营养摄入。随着体重、营养摄入增加，患者机体代谢紊乱 和下丘脑-垂体功能可恢复正常 。CHH患者自幼缺乏雌 激素作用，无第二性征发育，应选择恰当时机给予雌孕激素补充治疗以启动青春期发育，达到预计的最终身高，获 得峰值骨量，并诱导子宫增大和子宫内膜增殖 。而HP患者除了性腺功能减退外，往往伴随各种其他内分泌腺体的功能异常。垂体分泌Gn、TSH、促肾上腺皮质激素、生长激 素（growth hormone，GH）及PRL，TSH缺乏会导致患者出现 甲状腺功能减退的症状，包括疲劳、嗜睡、畏寒、食欲下降、 便秘、皮肤干燥、心动过缓和贫血；生长激素缺乏会导致身 材矮小，成年期会出现肌肉量减少和脂肪量增加、骨矿物 质密度降低以及心血管疾病风险增加；PRL缺乏会导致患 者产后无法正常泌乳；促肾上腺皮质激素缺乏会引发肾上 腺功能不全，从而导致皮质醇和抗利尿激素分泌减少，发 生电解质紊乱。因此，这些患者在妊娠前需明确甲状腺和 肾上腺功能状况，体重和糖脂代谢是否正常，如果有相应 的问题，可以与内分泌科和营养科等一起完善并优化相应 的激素补充治疗方案，并将各项指标控制在合理且适宜妊 娠的范围内。持续进行所缺乏激素的补充治疗对于妊娠 结局和胎儿健康非常重要 。对于生长激素缺乏者，孕前 至少3个月启动并调整GH的补充治疗可以提高患者诱发 排卵的妊娠成功率。
总之，当中枢性闭经得以诊断及不孕原因明确后，首 先推荐备孕患者进行生活方式的调整，包括体重管理、改 善营养摄入以及调节心理压力；其次患者应接受孕前咨 询，完善孕前检查（同型半胱氨酸、叶酸代谢、TORCH等）并 补充叶酸及多种复合维生素；最后，中枢性闭经的不孕患 者在备孕及妊娠过程中应在内分泌科、生殖科及产科等多 学科下监测及随诊。
3 不孕症合并中枢性闭经患者的输卵管检查
评估输卵管通畅性的检查方法包括：子宫输卵管造 影（hysterosalpingography，HSG）、子 宫 输 卵 管 超 声 造 影 （hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy）、腹腔镜下亚 甲蓝通液。HSG和HyCoSy方便、经济；腹腔镜下亚甲蓝通 液是检查输卵管通畅的金标准，但操作复杂，需要住院， 费用很高。 对于不孕症，无论患者合并任何疾病，均应首先进行 的基本检查是确认排卵和男方精液分析；其次是确认生殖 道的正常形态，包括子宫及输卵管。既往盆腔炎性疾病、 慢性盆腔痛、异位妊娠、生殖道结核病史是输卵管异常的 高危因素。对于一般的不孕症患者，输卵管检查由于是有 创操作，所以应置于男方精液分析和排卵检查之后。排卵 障碍者也可以先尝试口服促排卵药物，如果有排卵但仍不 能妊娠，可再进行输卵管检查；而对于中枢性闭经患者而 言，由于后续的促排卵治疗均需要采用相对昂贵的Gn等药 物，过程也需要超声监测排卵等，故宜在促排卵前明确输 卵管的通畅性，可采用HSG或HyCoSy；但如怀疑有盆腔病 变，也可考虑直接行腹腔镜亚甲蓝通液检查以期同时诊断 与治疗输卵管异常，并发现盆腔的其他病理状态。
4 不孕症合并中枢性闭经的治疗
中枢性闭经患者由于内源性Gn不足，卵巢缺乏Gn的 刺激，不能正常排卵，但其卵巢内多有原始卵泡和早期发 育阶段的卵泡，只是处于相对静止状态，卵泡不能自然发 育到成熟。诱导排卵（ovulation inducing，OI）或控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）可帮助此类 患者妊娠。有文献报道，垂体功能低下女性的妊娠率为 47%~76%，而单纯 Gn 低下的女性患者接受辅助生殖技术 （assisted reproductive technology，ART）助孕后的妊娠率则 可达到80%以上 。
一般来讲，促排卵治疗前对卵巢储备功能的评估较为 重要。卵巢储备功能的评估指标包括年龄、基础FSH、基础 E2、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、窦卵泡 计数（antral follicle count，AFC）、卵巢体积等。其中AMH不 受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，早卵泡期测定的 AMH 浓 度可被作为卵巢储备功能可靠的指标；FSH/LH、卵巢体积 和AFC可作为卵巢对Gn反应性的标志 。但在中枢性闭 经的患者，常规的卵巢体积、AFC和AMH水平并不能很好 地预测卵巢反应 。这些患者的卵巢长期处于抑制状态， 卵巢内窦前卵泡及窦卵泡较少，以致其AMH水平常低于其 应有的卵巢储备功能状态，在使用Gn后，随着卵巢动员的 展开，AMH水平可能会有所升高。这使得中枢性闭经患 者的促排卵管理变得难以把握，卵巢功能水平只能参考同 龄正常女性，其诱导排卵过程中需谨慎地从小剂量开始应 用Gn以避免卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生，并根据实际 卵巢反应性调整Gn使用。有研究使用卵巢刺激结束时获 取的卵母细胞数量与刺激开始时AFC 数量之间的比值来 识别此类患者的卵巢反应能力。同时，下丘脑-垂体中 枢性排卵障碍患者建议在诱导排卵前行预处理：尤其是 CHH，因长期缺乏Gn及雌激素，患者的子宫体积较小，诱导 排卵前使用2~3个月短效避孕药或雌孕激素序贯治疗预处 理可以改善低雌激素环境及子宫内膜容受性；且预处理后 可刺激卵巢颗粒细胞促性腺激素受体形成，并减少诱导排 卵时Gn的使用量，减轻患者经济负担。
中枢性闭经不孕患者诱导排卵方式有2种：（1）给予外 源性的Gn诱发排卵治疗可达到生育目的［12］ 。主要使用的 Gn包括从绝经后女性的尿液中提取的LH与FSH生物活性 比 为 1∶1 的 人 尿 促 性 腺 激 素（human menopausal gonadotropins，hMG）、重 组 人 卵 泡 刺 激 素（recombinant human follicle-stimulating hormone，rhFSH）、重组人黄体生 成素（recombinant luteinizing hormone，rLH）和 hCG。下丘 脑-垂体性无排卵患者缺乏内源性Gn，治疗时需使用hMG 或同时使用FSH和LH。文献报道Gn诱发排卵治疗的每个 有效治疗周期的临床妊娠率达46%，累计妊娠率达73%。 （2）如果下丘脑-垂体-卵巢轴功能健全，还可以使用脉冲 式GnRH。脉冲式GnRH类似物可以通过微量泵传输系统 经静脉或皮下给药，模拟下丘脑-垂体之间的生理性相互作用，它能够刺激内源性 FSH 和 LH 的产生，从而诱发排 卵。脉冲式GnRH类似物治疗相对于Gn疗法而言具有一 定优势：对下丘脑性低促性腺激素性性腺功能减退的患者 进行脉冲式GnRH治疗时，正常下丘脑的正负反馈机制都 是存在的，所以大多数周期只会出现单个优势卵泡，多胎 妊娠率较低。但携带微量泵患者依从性不高，且费用高于 Gn治疗。研究报道，对于低促性腺激素性性腺功能减退 患者，6个周期治疗后的累计妊娠率可达90%以上，且有更 低的多胎妊娠率（8%）。
诱导排卵同时可考虑联合宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI），尤其对于合并男方因素的不孕夫 妇。有队列研究报道使用OI+IUI 治疗中枢性闭经的不孕 患者，每个周期、每例患者的妊娠率分别为 12.7% 和 28.3%。但此类患者诱导排卵联合IUI与指导同房相比 是否增加临床妊娠率尚不明确。对于多次成功诱导排 卵后受孕失败、对Gn无反应，或合并男方少弱精、输卵管不 通等符合体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）适应证的患者，IVF-ET 也是一种替代选择。中枢性闭经患者的COH有以下特点：（1）中枢性闭 经患者长期低LH，若单一使用FSH启动促排卵周期会导致 卵泡发育不良，所以周期启动时便需联合使用FSH和LH。 （2）因低促性腺激素性性腺功能减退的患者长期处于Gn缺 乏状态，卵泡长期处于静默状态，IVF-ET治疗过程中Gn的 药物使用剂量可能更大、时间更长，但妊娠结局与其他不 孕女性相似。（3）中枢性闭经患者无内源性LH 分泌，在 COH过程中无需使用GnRH拮抗剂以预防提前排卵。（4）卵 巢长期处于抑制状态，使用含有LH成分的促性腺激素（如 hMG）行促排卵前预处理，可有效降低FSH的有效阈值。（5） 由于中枢性闭经患者无内源性LH、不足以支持正常黄体功 能，故无论OI还是IVF-ET，这些患者在排卵后都需考虑黄 体支持，其方式包括使用hCG 和（或）各种形式的黄体酮， 通常也需要联合雌激素，需维持至胎盘功能达正常，即胎 盘已可产生足量的雌孕激素、无需外源性补充的时候—— 通常在妊娠8周左右。
5 结语
本文阐述了不孕症合并中枢性闭经相关的临床诊疗 问题，包括中枢性闭经的诊断、试孕前准备和治疗方式，但 中枢性闭经患者的最佳助孕策略还需进一步研究和探讨。 目前，中枢性闭经患者卵巢储备情况与年龄的关系尚不确 定，尚无有效指标来识别卵巢反应能力。对不孕症合并中 枢性闭经患者的诊治还需根据疾病病因和患者需求进行个性化管理。
关键词：中枢性闭经；低促性腺激素性性腺功能 减退；垂体功能低下；不孕症
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