COC药物介绍，雌孕激素分别的作用
COC是使用最多或仅次于绝育的避孕方法
据WHO2019年统计，COC已成为部分地区使用率居首位或仅次于绝育的避孕方法。COC在欧洲和北美(整体人群使用率17.8%)、拉丁美洲和加勒比(14.9%)、大洋洲(16.9%)、北非和西亚(10.5%)是位居首位或仅次于绝育避孕的避孕方法。
COC发展大事记
1960年：世界上第一款口服避孕药诞生
美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了有史以来第一款口服避孕药Envoid@(Searle生产)
1985年：COC增加了避孕以外的适应症
拜耳针对需要避孕的女性痤疮患者推出了适应症治疗药物Diane-35达英-35。
该产品于1990年在中国上市，是首个具有抗雄作用的复方激素类药物。
2017年达英-35进入中国医保。
2008年进入PCOS临床指南
2000年：COC在孕激素成分上获得了革命性地突破，随后雌激素的剂量降低
拜耳推出了Yasmin 优思明 ——首款含有孕激素屈螺酮的复方口服避孕药(COC)，随后又在2006年推出了炔雌醇剂量更低且含有屈螺酮的口服避孕药Yasminelle。
2009优思明在中国上市。
2015优思明OTC资格获批。
2006年：COC获得了更多的适应症，并创新了易服性更强的给药剂型
拜耳推出了YAZ 优思悦 ，首款含有屈螺酮、全新24/4服用模式、无激素间隔(HFI)更短的口服避孕药[YAZ®SPC]。
且除了避孕外还有其他适应症(例如中度痤疮、经前焦虑症[PMDD])。
2015年该产品在中国上市，为中国女性提供了更优的避孕选择。
开启新趋势
降低雌激素剂量
合成新的孕激素
新的给药方案
COC的作用机制：COC中含有的雌孕激素复合成分，正确使用能够高效避孕，并且能带来广泛的非避孕健康获益。
■ 孕激素(主)
☑ 抑制HPO-抑制排卵
☑ 宫颈粘液变稠
☑ 抑制子宫内膜
■ 雌激素(辅)
☑ 调节孕激素受体
☑ 减少突破性出血
基于美国国家人口增长调研的政府数据
☑ 使用COC的女性当中，仅42%的女性是单纯为了避孕而使用。
COC避孕同时，为女性带来多方面获益
盘点COC常见临床应用
含屈螺酮的复方口服避孕药具有更高的避孕有效性
☑ 多中心、前瞻性、对照、主动监测、非于预性队列研究，n=85.109。
☑ 屈螺酮24天：含屈螺酮的复方口服避孕药24+4给药方案。
☑ 屈螺酮21天：含屈螺酮的复方口服避孕药21/7给药方案。
COC停用后快速恢复生育力，一年内妊娠率79%~96%
☑ 分析17项研究报告停用口服避孕药后妊娠率的前瞻性研究。
☑ 停用口服避孕药一年内妊娠率高达79%~96%
总体而言，口服避孕药停止使用后1年的妊娠率与使用屏障避孕方法或不使用避孕方法的报告大致相似。
AUB病因中AUB-O患者比例最高
☑ 我国AUB患者以AUB-〇占主要类型，排卵障碍包括稀发排卵、无排卵及黄体功能不足，主要由下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常引起，20~34岁是主要发病年龄。
☑ COC可针对下丘脑-垂体-卵巢轴抑制性激素水平波动，减少月经量，周期性使用可规律月经周期，连续使用可长期抑制月经。
COC阻断紊乱激素环境，抑制卵泡异常发育
☑ COC抑制HPO轴
终止紊乱的激素水平
抑制卵泡异常发育
减少异常子宫出血发生
COC避孕同时，用于AUB-O急性期有效止血——35小时完全控制出血
☑ 研究纳入55例青春期AUB-O患者，平均年龄15.1+2.2岁，采用COC(炔雌醇+屈螺酮)治疗，观察治疗效果、止血时间、控制出血时间与不良反应发生情况，结果显示，COC治疗总有效率为 92.73%，能有效止血，35小时完全控制出血。
长期使用含屈螺酮COC高效避孕同时，为中国女性建立规律月经周期
☑ 使用含屈螺酮COC一年，96.4%的女性拥有规律的撤退性出血，经间期出血仅2.3%。
☑ 多中心、开放、单臂临床研究，使用屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(3mg屈螺酮/20µg炔雌醇)13个周期，观察撤退性出血和点滴出血情况(n=675)
COC周期控制效果良好，且随着服药时间的延长控制效果更佳
☑ 屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)单臂、开放、干预性、多中心PASS/PAES研究中的痛经亚组再分析；共526例受试者纳入痛经亚组，给予屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治疗6个周期。
应用COC后，AUB-O患者复发率降低
☑ 一项随机试验，纳入108例青春期AUB-O患者，采用随机数字表法分为四组，每组各25例，连续治疗3个周期，随访6个月。
☑ 比较四组治疗后临床效果，治疗期间不良反应总发生率及随访结束时基础体温(BBT)双相率及复发率。
中国PCOS患者中85%伴有高雄，高雄危害女性一生的健康
我国2022最新发表流调数据显示PCOS患病率7.8%，亚组细分育龄女性(20-44岁)后升高至8.6%。
在患有PCOS的患者中伴有高雄的患者比例高达85%
H：临床或生化高雄
O：稀发排卵/闭经
P：卵巢多囊改变
■ 高雄除了给女性带来月经异常和如痤疮、多毛等皮肤损害之外，影响女性一生的健康。
☑ 有生育需求
影响怀孕
影响妊娠结局
影响子代健康
☑ 无生育需求
增加代谢综合征发生率
增加慢性疾病及癌症发生率
影响心理健康
COC是无生育需求PCOS患者治疗高雄的一线选择
管理高雄是PCOS的诊疗核心，国内外指南均推荐COC是PCOS患者治疗高雄的一线选择。
2013年美国内分泌学指南
对月经紊乱及多毛痤疮的PCOS患者推荐首选激素类避孕药。
2016年中国青春期PCOS诊治共识
COC适用于有多毛、痤疮、月经量过多或经期延长及有高雄激素血症的PCOS患者。
COC作为青春期PCOS患者高雄血症及多毛症、痤疮的首选治疗。
2018年国际循证医学指南
对于明确诊断的PCOS患者或有PCOS风险的青春期患者，COC是治疗高雄和月经不调的一线药物治疗选择。
2018年中国PCOS诊疗指南
建议COC作为青春期和育龄期PCOS患者高雄及多毛痤疮的首选治疗。
含屈螺酮COC有效降低游离雄激素水平
☑ 随机研究纳入112例PCOS患者，1:1随机分配分别服用受屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(20µgEE+3mgDRSP，24+4)和(30μgEE+3mgDRSP，21/7)，测定评估游离雄激素指数变化。
☑ 结果显示，含有屈螺酮的COC有效降低游离雄激素指数。
COC长期使用，避孕同时改善多毛症状
研究目的
系统回顾和荟萃分析比较COCs对高雄激素血症(HA)的PCOS的患者的临床和生化指标的影响。
COC有效降低雄激素
应用COC 3-12个月与性激素结合球蛋白(SHBG)水平的升高、FG评分、总睾酮(TT)、游离睾酮(FT)、雄烯二酮(A4)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平的下降显著相关。
长期应用更有优势
与短期应用相比,长期应用COCs(6-12个月)在改善多毛症状方面更有效。
含屈螺酮的COC避孕、规律月经同时，显著改善中度寻常痤疮
☑ 屈螺酮COC避孕的同时，对中度寻常痤疮的改善率达86%以上。
☑ 一项双盲、随机、安慰剂研究， 纳入538例14-45岁伴有中度痤疮的健康女性，n(屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ))=270，n(安慰剂)=268，治疗6个周期，观察其疗效。
■ 研究显示，与基线相比，屈螺酮COC组对于痤疮的改善率达86%以上，明显优于安慰剂组(P<0.0001)。
与 CPA/EE 相比，含屈螺酮COC改善痤疮效果相当
☑ 一项多中心、双盲、随机对照研究，纳入106名患有轻至中度痤疮、伴或不伴皮脂溢和/或多毛症的女性n(DRSP3mg/EE30μg)=68，n(CPA2mg/EE35μg)=38，治疗9个周期。
☑ 结果显示：治疗9个周期后，两组总痤疮皮损数均明显下降(-62.5%vs.-58.5%)，显示DRSP/EE治疗痤疮的效果至少不比CPA/EE差(非劣效性检验)。
☑ 结论：与CPA/EE相比，屈螺酮/炔雌醇治疗亦能持续有效改善痤疮症状。
含屈螺酮的COC对脂质和胰岛素代谢更有利
☑ 一项比较性系统回顾对含屈螺酮的COC 与其它治疗PCOS的标准治疗方法进行比较。
☑ 共检索了 361个相关研究，在排除非RCT研究后，共有18篇文章1475名受试者纳入了分析。
☑ 对含屈螺酮COC与含CPA的COC的代谢方面的临床结局进行对比分析，结果显示，含屈螺酮的COC更有助于改善血脂代谢，降低LDL/HDL比，改善HOMA-IR，减轻胰岛素抵抗。
我国原发性痛经发生比例7.58%~51.1%
☑ 痛经分为原发性痛经(由非盆腔器质性病变引起，因内分泌功能失调所致，多见初潮后青春期和年轻女性)和继发性痛经(由盆腔解剖学和(或)器质性病变引起，多见30~45岁的年长女性)。
☑ 大学生人群流调提示，原发性痛经患病率为 51.1%。
☑ 不同年龄组AUB-O伴痛经比例15%~21%。
■ 研究采用问卷调查的方法，对来自全国的2332 例排卵障碍性异常子宫出血患者进行横断面调查。
痛经从不同程度上严重影响女性，造成严重的社会经济负担
☑ 多种因素导致痛经，如精神和体质因素、前列腺素分泌异常、内分泌因素、升压素和缩宫素、疼痛神经元假说等。
■ 痛经严重影响女性学习、工作、心理和生活健康，造成严重社会经济负担。
痛经是青少年缺课和缺席活动最常见的原因。
20%-40% 的青少年报告因痛经而缺课而40%报告痛经对学习成绩和注意力集中有负面影响。
与健康青少年相比，痛经青少年抑郁和焦虑评分较高，生活质量受损。
与无痛经女性相比，痛经女性的生活质量显著下降。
痛经不仅是一个社会医学问题，职业女性中有10%因痛经而影响工作，既往报道美国每年因痛经造成的经济损失为6000万工作小时和20亿美元。
日本研究显示，与无痛经者相比，原发性痛经患者的门诊就诊次数、影像学检查次数以及健康护理总费用等显著更高。
国内共识推荐COC一线治疗原发性痛经
☑ COC是原发性痛经和子宫内膜异位症(内异症)相关疼痛的一线治疗药物。
☑ COC治疗原发性痛经和内异症相关疼痛的有效率达75%~90%或以上。
☑ 由于COC有避孕作用，对于有避孕要求的患者可作为一线治疗。
含屈螺酮COC避孕同时，显著改善原发性及继发性痛经患者VAS评分
■ 结果显示：
相比安慰剂，服用4周期含屈螺酮COC后患者的痛经症状显著缓解。
研究结果还提示：
最佳治疗剂量为EE 0.02mg/DRSP 3mg
盆腔炎症性疾病(PID)的患病率不同人群间存在差异
☑ 盆腔炎症性疾病(PID)是女性上生殖道感染引起的一组疾病，包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿和盆腔腹膜炎，对女性身心健康及家庭产生严重影响。若延误诊断和无效治疗可能导致上生殖道感染后遗症，如损伤输卵管增加不孕和异位妊娠的风险，或转为慢性盆腔炎及慢性盆腔痛等。
中 国
回顾性研究，分析山西4540名因不孕行腹腔镜检查的女性，结果发现42.3%的女性伴有PID。
西方国家
美国每年有50-100万以上的女性患有PID。18-44岁的有性生活女性中，4.4%的女性会被诊断为PID
既往被诊断为性传播感染(STI)的女性则高达10%。
整体患病率为2%~12%。
15-34岁的女性中，PID的发病率为1%，进一步细分年轻组(15-24岁)的，发病率达2%。
COC可通过多个途径减少PID的发生
抑制细菌生长及感染
孕激素成分增加并增厚子宫颈黏液的黏度，抑制细菌生长，宫颈黏液栓的形成抑制细菌上行感染。
减少出血及肌层活动
减少月经量及AUB 的发生率，从而减少可能污染的经血逆流入输卵管和腹腔，或减少子宫肌层的活动从而降低病原菌上行的推动力。
高效避孕、减少宫腔操作
减少非意愿妊娠的发生和随后的终止妊娠手术，在一定程度上减少了宫腔操作。
最终可减少PID的发生风险。
COC降低输卵管炎发生风险
病例对照研究，纳入141名PID女性(感染沙眼衣原体或感染淋病奈瑟菌)和739名未患有PID的性活跃女性(两种均未感染)，评估口服避孕药(OC)对PID的预防作用。
在感染沙眼衣原体的PID女性中，使用OC相比未使用OC(OR=0.22，95%CI：0.08-0.64)和不避孕的女性(OR=0.06，95%CI：0.06-0.53)，对PID有一定的预防作用，有统计学差异，且校正混杂变量后结果仍一样。未发现感染淋病奈瑟菌的PID女性使用OC与PID之间的关联。
COC在不同程度上降低PID风险
■ 降低50%-60%的PID风险，由此可减少住院天数、药物用量、手术次数。
■ 降低输卵管炎50%-80%。
■ 急性盆腔炎发生率明显减少(RR 0.2-0.8)。
■ 减少感染衣原体女性PID风险(OR=0.22，95%CI：0.08-0.64)。
目前研究提示的COC预防PID使用时机
COC预防PID使用时机
人工流产或清宫术后
抗炎同时联用
COC发挥预防PID的时间&可持续时间
服用COC超过1年的女性初发盆腔炎的风险只有未服用女性的1/3。但COC对盆腔炎的保护作用可能在使用COC超过12个月后才能发挥作用。
COC使用是炎性疾病的保护性因素，同时发现，之前使用COC但停用较长时间如2~4年后，COC的炎性疾病保护作用会逐渐减弱。
不同国家的经前期综合征和经前期情绪障碍患病率有差异
经前期综合征(PMS)：指在月经前周期性发生影响妇女日常生活和工作，涉及躯体、精神及行为的症候群，在黄体期发生，月经来潮后自然消失。
中国21.1%
美国20%-30%
法国最低12%
伊朗最高98%
约日80.2%
经前期情绪障碍(PMDD)：PMS中伴有严重情绪不稳定者为PMDD，发病与卵巢激素变化有关。
中国2.1%
美国3%-8%
巴西3%-17%
约旦10.2%
▲ 指南共识中推荐使用COC改善经前综合征
2015年复方口服避孕药临床应用中国专家共识
具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用的COC治疗PMS和PMDD，可明显改善症状。
屈螺酮3mg+炔雌醇20μg COC的服用模式对PMS治疗效果的比较研究表明，服用24d含激素药片+4 d空白药片的用法能更好地改善PMDD症状。
2016年英国皇家妇产科医师协会(RCOG)经前期综合征的管理。
2016年英国皇家妇产科医师协会(RCOG)经前期综合征的管理
在治疗经前期综合征时，含有屈螺酮的COC可有效治疗经前综合征，应被视为一线治疗。
治疗PMS女性时，推荐使用连续口服避孕药，而非周期口服避孕药。
总结
AUB-O
急性期快速止血、止血后调整周期，有效减少复发。
PCOS
伴高雄的PCOS患者，获益调整月经同时，显著改善高雄相关痤疮和多毛问题。
痛经
原发性痛经患者，COC缓解相关疼痛的有效率达75%~90%或以上。
PID
应用COC期间、包括停药后2~4年，可帮助女性不同程度上降低PID风险。
PMS
经前期综合征和经前期情绪障碍患者，COC显著改善相关症状，24+4模式COC效果更显著。
女性代谢与生殖健康
