APS定义
APS是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体(aPLs)阳性的一组症候群。
APS分类
■ 分类：原发性APS、继发性APS。
■ 临床表现分类：
血栓性TAPS：以血栓形成为主要临床表现。
产科OAPS：以病理妊娠为主要临床特征。
灾难性CAPS：短时间内发生多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，病情严重，病死率极高。
■ OAPS是导致病理妊娠的原因之一。
■ OAPS 的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。
■ 妥善管理OAPS，可以改善妊娠结局。
APS的诊断标准
■ 诊断APS 必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。
■ lgG/lgM型aCL和/或anti-β2 GP IAb 为 20~39 GPL/MPL，滴度为第95~99百分位数。
■ 不典型的临床表现（连续2次不明原因流产；或3次及以上非连续不明原因流产、晚发型子痫前期、胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产）与APS中的实验室标准。
1、临床标准：
血管性血栓
任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉，静脉或小血管血栓事件，且血栓事件必须有影像学或组织学证实。组织病理学如有血栓形成，且血栓部位的血管壁无血管炎表现。
病理妊娠
① 在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产。排除遗传(无夫妻及胚胎染色体异常证据)、解剖结构和内分泌等因素异常。
② 在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内，未发现结构异常；
③ 在孕34 周之前因子痫或重度子病前期或严重的胎盘功能不全(包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位数以下)所致1次或1次以上的早产。
2、实验室诊断
3、新的实验室检查
与APS相关的其他临床表现
■ 青斑样皮肤改变。
■ 髋部缺血性坏死。
■ 弥漫性肺泡出血，支气管肺泡灌洗后的连续血性回流。
实验室标准
■ 血浆中狼疮抗凝物（LA）2次检测均阳性，检测间隔至少12周。
■ 血清中的中高滴度lgG/lgM 型抗心磷脂抗体(aCL)。lgG型aCL>40GPL（1GPL即1μg/ml纯化的lgG 型aCL结合抗原的活性)，IgM 型aCL>40MPL(1MPL即1μg/ml纯化的lgM型aCL结合抗原的活性)，或滴度>第99百分位数；至少间隔12周发现2次。
■ 血清中的中高滴度lgG/lgM型抗β糖蛋白抗体(anti-β:glycoprotein l antibody，anti-B2 GP【Ab)。滴度>第 99百分位数)，至少间隔 12 周发现2次。（中度>40，重度>80）
标准外aPL
■ 主要抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原(PS/PT)复合物抗体、抗膜联蛋白抗体(主要为A5)、抗波形蛋白抗体、抗蛋白C/S抗体、抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体和抗中性粒细胞胞外诱捕网抗体等。
■ 当临床高度疑诊APS，但LAC、aCL、aβ2GPⅠ检测均为阴性时，可考虑检测新型aPL以协助诊断。
■ 凝血
抗 β₂ GPⅠ 抗体(与 β₂GPⅠ 复合物)破坏膜联蛋白 A5“抗凝血屏障”，膜联蛋白 A5 可中和细胞表面促凝血磷脂。
抗蛋白 C 抗体（可能还有其他靶点）导致获得性“活化蛋白 C 抗性”，即蛋白 C 不能有效地灭活凝血因子 Va 和 VⅢa。
与 APS 相关的抗体限制抗凝血酶与肝素五糖之间的相互作用，肝素五糖可使抗凝血酶完全激活。
自身抗体靶向因子Ⅱ、因子Ⅸ和因子Ⅹ，阻止抗凝血酶对它们的负调节。
■ 纤溶
自身抗体破坏纤溶介质的功能，如膜联蛋白 A2、组织型纤溶酶原激活物（tPA）和纤溶酶本身。
抗 β₂GPⅠ抗体通过破坏 β₂GPⅠ增强 tPA 裂解和激活纤溶酶原的能力，抑制纤溶。
通过未知机制上调抗纤溶因子，例如纤溶酶原激活物抑制物-1。
APS的诊断标准
■ 典型OAPS
至少具有1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APS。
■ 非典型OAPS（NOAPS）
仅部分符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准，被称为NOAPS。
包括具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查（2次aPLs阳性，但检测时间间隔小于12周）。
OPAS面临挑战
由于患者临床表现、潜在的血管风险因素和抗磷脂抗体检测方法存在显著的异质性，APS早期识别、早期诊断、早期干预和最佳治疗面临挑战。
早期识别
1、不明原因的血栓事件；
2、反复发作的血栓事件；
3、肠系膜、肝静脉、肾静脉、颅内静脉窦血栓等非常见部位的血栓事件；
4、青年（<50岁）卒中、心血管事件：如心脏膜损伤。
5、难以解释的神经系统症状：舞蹈症、横贯性脊髓炎、早期血管性痴呆；
6、SLE及其他结缔组织病合并血栓事件者；
7、难以解释的血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血；
8、反复流产或伴有早产的妊娠并发症；胎盘早剥，FGR；
9、网状青斑、葡萄状红斑其他血栓事件相关的皮肤表现；
10、实验室检查意外发现APTT延长，梅毒血清检测假阳性。
11、弥漫性肺泡出血和相关肾病。
风险评估
■ 血栓事件再发风险评估
aCL、抗β2 GPⅠ抗体、LAC三种磷脂抗体均阳性。
aPLs阳性种类越多。
吸烟、肥胖、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肾功能不全。
■ APS评分
高血压1分、高脂血症3分、LAC阳性4分、aCL lgG型/lgM型 5分
抗β2GPⅠ抗体lgG型/IgM型4分、抗PS/PT抗体3分
GAPSS≥10分为高危人群
■ 危险因素
三种磷脂抗体阳性、既往病理妊娠史、血栓史、合并SLE等其他结缔组织病、基础高血压、肾功能不全、低补体血症、血小板减少症等病。
治疗方案及原则
■ 预防血栓和避免妊娠失败。
■ 治疗应个体化，制定恰当的治疗方案。
■ MDT 风湿科+产科+实验室+血液科+相关科室。
OAPS的治疗
■ 根据不同妊娠临床表现，有无血栓病史和病理妊娠史，可考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或阿司匹林联合低分子肝素治疗。
妊期监护
■ 妊娠期监测要个体化。
检测血常规、尿常规、血凝血功能、肝肾功能、心脏彩超等。
抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体筛查：阳性，对胎儿心脏传导系统进行检查。
aPLs 的监测：妊娠期aPLS 会适度降低，对孕前或孕早期已确诊的APS患者，妊娠期aPLs抗体滴度变化不应作为药物剂量调整或停药的依据。
早孕期超声检查核准孕周，孕晚期开始每3~4周超声评估胎儿生长情况、羊水量脐动脉血流胎儿超声心动图及胎心监护。
产科OAPS治疗
1、既往无血栓病史的早期反复流产或晚期妊娠丢失的APS患者：通常建议在尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗并在证实宫内孕后开始应用预防剂量的低分子肝素治疗。
2、既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的APS患者：建议低剂量阿司匹林治疗，孕早期开始，并持续整个孕期，建议同时联用预防剂量低分子肝素抗凝治疗。当低剂量阿司匹林治疗失败或胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或血管病变和/或血栓形成时，建议低剂量阿司匹林联合治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。
3、既往有血栓病史的APS患者：对血栓性APS的非妊娠女性，建议长期接受华法林治疗，并在妊娠期接受治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。
4、临床无相关表现的aPLs阳性携带者：如何处理尚缺乏相关证据。该类人群在不接受任何治疗情况下超过50%的女性会成功妊娠。根据欧洲APS指南可考虑单用低剂量阿司匹林治疗。
5、难治性产科APS患者：建议在妊娠前使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，妊娠期前3个月考虑加用小剂量（≤10 mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素，静脉应用丙种球蛋白、治疗性血浆置换可能为有效的治疗手段。
6、产科APS患者围产期和产褥期管理：APS患者孕36周后可以随时停用阿司匹林，理想情况下需要在分娩前7~10d停用。分娩前12~24 h需停用低分子肝素，既往合并血栓事件的APS患者建议终生接受华法林抗凝，不建议停用抗凝时间超过48h，对无血栓事件的产科APS患者，建议产后继续预防性抗凝治疗至少6周。
以上内容出自 广州医科大学附属第二医院 张兰珍 教授专题讲座
