1978 年世界上第一例试管婴儿诞生，至今不过 46 年的时间，辅助生殖技术获得了飞速发展。需求的增长为辅助生殖技术的发展提供了内在推动力，免疫学、遗传学、组织胚胎学等交叉领域的技术进步，使辅助生殖的新技术、新方法不断应用于临床诊疗实践，在很大程度上改善了不孕不育者的生殖结局。辅助生殖不仅具有医学价值，更具有重要的社会意义，促进了家庭幸福和社会和谐。
辅助生殖技术最终的目的是让不孕患者妊娠，提高 妊娠率是生殖医学最重要的目标。吉林大学白求恩第 三医院（中日联谊医院）生殖医学中心主任、主任医师盛 敏佳表示:“生殖医学研究的焦点始终围绕着解决‘怀不上’‘怀不好’这两个难题展开，因此复发性流产和反复胚胎种植失败一直以来都是生殖领域具有挑战性的临床难题。此外，辅助生殖技术在全世界开展不过 40 余 年，其安全性和规范性也是需要持续关注的课题。
辅助生殖技术发展离不开需求的推动
近年来，生殖医学面临生育力下降、不孕率上升，以及生育年龄不断延迟、高龄女性生育问题凸显的挑战。
研究显示，生育人群的生育能力持续下降，年龄、 人工流产、生殖道感染等多方面的因素导致不孕率持续上升。北京大学第三医院乔杰院士团队在 The Lancet 发表的妇幼健康特邀重大报告数据显示，2007— 2020 年我国不孕发病率已从 12% 上升至 18%。
盛敏佳表示：“不孕率上升的原因是多方面的，如生育年龄不断延迟、生育意愿持续下降、女性错过最佳生育年龄、男性精液质量持续下降，工作生活压力大、环境 等因素也对双方的生育能力造成一定程度的影响。”
在众多影响女性生育率的因素中，生育年龄是最 重要的因素。中华医学会生殖医学分会 2019 年发布 的《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》显示， 女性年龄是影响生育力及妊娠结局的独立危险因素。 年龄超过 35 岁的女性，其自然流产风险随年龄增长显著增加，不孕症发生率逐渐增加，妊娠率和活产率显著下降，各种妊娠合并症、并发症及新生儿出生缺陷的发生风险不断上升。40 岁之后女性生育能力更是断崖式下降。
辅助生殖技术是治疗不孕症最有效的方法之一， 不孕率的上升使得辅助生殖的需求明显增加。中国大 陆第一例试管婴儿诞生于1988 年，虽然比世界第一例试管婴儿晚了十年的时间，但是基于我国庞大的人口 基数，三十余年间我国的辅助生殖技术迅速发展，已成为目前全球辅助生殖技术服务周期数最多的国家。 2016 年全国辅助生殖技术周期总数首次破百万达到106 万，2020 年超过了130万，出生婴儿数逾30万例/ 年， 且成功率已基本接近欧美发达国家水平，辅助生殖临床和基础研究位列于世界前列。
“从统计上看，育龄女性不孕症的发生率在逐年上 升；国家优化生育政策、放开‘三孩’后，有生育需求的高龄女性人群的增加在一定程度上也加大了生育难 度，很多超过 40 岁的女性需要借助辅助生殖技术受孕。 对辅助生殖需求的增加推动了技术的飞速发展。”盛敏佳表示。
辅助生殖的原则是尽量少干预
试管婴儿技术作为有效的辅助生殖手段，成为 大多数不孕不育夫妇的重要选择，试管婴儿技术在不 断发展的过程中，相继出现了第一代的体外受精（in vitro fertilization，IVF）、第二代的卵胞质内单精子注射 （intracytoplasmic sperm injection，ICSI）、第三代的植入 前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）。
IVF 解决了“生不出来”的问题，针对女性输卵管因素不孕症患者，即输卵管结扎或炎症造成的输卵管 不通畅及子宫内膜异位症、免疫性不孕症等情况；ICSI 解决了“严重男性不育”的问题，针对严重男性因素不育症患者，如严重的少、弱、畸形精子症，精子顶体异常，通过睾丸或者附睾取精手术可以获得无精子症患者的少量成熟精子；PGD 可以在一定程度上阻断众多罕见的染色体病和单基因疾病，帮助有遗传病家族史、 反复不明原因妊娠失败患者。
成功率是每一位接受辅助生殖技术助孕患者最关心的问题。盛敏佳表示:“提高辅助生殖成功率不仅是患者的愿望，也是生殖医学一直追求的目标。随着技术的发展以及新技术的应用，辅助生殖成功率逐年增高。目前试管婴儿平均成功率为 40%~50%，一些大型生殖中心甚至可以达到 50%~60%，年轻女性可能达到 70%。但是成功率不能一概而论，年龄因素是一个无法逾越的关键因素。总体来说，高龄人群相比育龄人群的成功率明显低一个水平。”
不同的辅助生殖技术针对的适应证不同，要严格遵循患者适应证做出选择。但是很多患者对试管婴儿技术存在误区，想当然地认为第三代技术更高级，直接要求做 PGD。
盛敏佳认为;“辅助生殖的原则是尽量少干预，有 些夫妇通过监测排卵指导同房就能够怀孕，有些经过心理疏导就能怀孕。ICSI 技术绕过了精卵结合的自然 选择过程，目前并不确定与常规 IVF 精卵在体外自然 结合受精相比，是否会对子代安全造成远期影响。因 此，并不 是 ICSI 比 IVF 更好，相 反，常 规IVF技术与ICSI技术相比，相对干预少，恰恰说明双方精子和卵子质量更好。”
盛敏佳表示：“在辅助生殖技术的规范性和安全性的要求下，当前辅助生殖技术越来越精细化，包括促排卵用药更温和，胚胎培养液更接近体液环境，培养箱环境更接近体内状态，向自然妊娠靠近。”
多学科交叉融合日益突出
当前，生殖医学的多学科交叉融合趋势日益突 出。辅助生殖技术的飞速发展也离不开其他领域的技术进步。
盛敏佳表示：“未来，生殖医学的发展会更加突出地体现‘交叉融合’和‘精准细化’的趋势。在生殖医学基础研究以及临床诊断、治疗的过程中，涉及免疫学、遗传学、组织胚胎学、分子生物学等多学科，内分泌、肿瘤、乳腺等学科也逐渐参与辅助生殖、不孕不育诊治、高危妊娠预防管理、出生缺陷防治等健康生殖防控的关键环节。"
盛敏佳说:“与大多数学科不同，胚胎实验室在生 殖医学科承担着重要角色。决定一个生殖中心妊娠成功率的高低，除了临床有很完善的促排卵、取卵、移植等常规诊疗操作外，在胚胎培养、冷冻复苏、胚胎植入前筛查等方面，实验室都起着关键作用。未来，实验室的发展将是科室建设的着力点之一。”
生殖医学多学科诊疗模式为解决生殖疑难问题提 供了重要方式。对于合并有基础疾病的患者，由多个相关学科专家组成相对固定的专家组，通过多学科会诊方式，针对由某一器官或系统疾病导致的不孕不育，选择有针对性的治疗方案，体现了治疗的精准性和个性化。
目前，除妇科和产科外，生殖医学越来越重视与内科的多学科合作。根据患者需求，生殖医学中心开设了生殖和免疫性疾病多学科门诊、生殖和内分泌疾病多学科门诊。 盛敏佳说:“很多反复妊娠失败的育龄期妇女常常合并自身免疫性疾病。生殖和免疫性疾病多学科门诊由风湿免疫科、生殖科、产科主任共同出诊，各科专家共同讨论病例，帮助患者一次性解决问题，避免患者在各科之间奔波。内分泌因素也是造成反复妊娠失败的重要原因之一，多囊卵巢综合征患者常伴随胰岛素抵抗、血脂异常、高雄激素血症、免疫失衡等，这些异常均可通过影响胚胎质量及子宫内膜容受性影响胚胎着床。生殖内分泌因素导致的不孕患者占生殖中心门诊量的较大比例。”
盛敏佳表示:“多学科诊疗团队针对具有不同临床特点的人群制订更为精准、有效的诊疗方案。同时， 在多学科团队协作的过程中，各学科医生提出的会诊意见和建议为诊疗提供了不同的视角和思路，有助于尽早查明病因，为患者制订更有针对性、精细的诊疗 方案。”
此外，心理疏导和人文关怀亦是生殖健康多学科的重要部分。盛敏佳说：“门诊中有很多为生育努力的患者，她们承受着巨大的心理压力，却常常被忽视，缺乏疏导的途径。生殖中心的医生不仅要治疗不孕不育， 还要帮助患者做好心理疏导。”
生殖医学的研究热点和难点
虽然辅助生殖的成功率不断提高，但是生殖医学仍然有很多未知领域。辅助生殖首先要让不孕者受孕， 反复流产亦属于不孕范畴。
盛敏佳认为：“复发性流产和反复胚胎种植失败仍 然是生殖领域具有挑战性的临床难题，目前对其病因、 治疗策略尚无统一的认识，因此一直是生殖领域的研 究热点。”
研究数据显示，在辅助生殖治疗的患者中，5%~ 10% 患者经历多个取卵和移植周期而不能成功妊娠，临床上归为反复种植失败（repeated implantation failure， RIF）。复发性流产和 RIF 可能同时发生，其发病机 制存在共同点，约 50% 的患者病因未明，多认为与免 疫和遗传因素有关，遗传上与尚未确定的致病基因有关。
盛敏佳表示：“至今难以找到 RIF和复发性流产的确切病因。临床上遇到很多卵子和精子质量很好的夫妇，但是反复几个周期结局都不好，多次在同一时间 段发生 RIF 的问题。希望能找到原因和有针对性的治 疗方法，提高这类人群的妊娠成功率。从遗传学角度 对 RIF 和复发性流产进行相关染色体疾病分类、病理 机制研究等是当前生殖医学的研究焦点，但是目前尚 缺乏具备高质量循证医学证据的筛查及诊断方法。
另一方面，随着生育年龄不断延迟，高龄女性生育 问题成为目前和后续很长一段时期生殖医学面临的新 挑战。在围绕配子胚胎、子宫内膜及母体环境进行基 础和临床研究以及诊疗技术研发时，生理和病理性衰 老将是越来越重要的研究主题之一。
此外，盛敏佳还认为：“辅助生殖技术在全世界开 展不过 40 余年，虽然目前观察到的试管婴儿在子代上 没有太明显的缺陷或者疾病，但对精子和卵子过多的 干预是否对子代的未来造成影响还需要进一步观察。 因此对辅助生殖技术安全性的持续关注也是当前生殖 医学领域的课题。”
需要特别指出的是，伦理问题是辅助生殖研究必须面对的问题。盛敏佳表示：“对伦理问题、安全问题的讨论自辅助生殖技术诞生起就从未停止过，伦理问 题、安全问题与辅助生殖技术本身具有同等的重要性。 很多新技术因为伦理问题至今只停留在科研阶段，转 化到临床还有相当长一段路要走。”
近年来，不孕症的治疗理念从被动治疗转换为主 动预防，将保护生育力关口前移。 年龄是影响女性生育力的关键因素，提高育龄女性的生育能力是提高人口生育率的关键，适龄生育可以避免很多生育过程中可能出现的各种问题。
在交谈中，盛敏佳多次强调适龄生育的重要性:“辅助生殖并不是万能钥匙，年龄的增长、不良生活习 惯、疾病等各种因素都有可能影响辅助生殖技术的成 功率。保护生育力也不仅仅是将卵子、精子冷冻，应当向青少年大力普及适龄生育的理念、青少年避孕、人工 流产及性健康指导，鼓励女性适龄婚育，在最佳生育年 龄完成生育。”
辅助生殖技术成功与否的影响因素之一是女性 的卵巢储备功能，卵巢因素引起的不孕占不孕症的 15%~25%。卵巢储备功能随年龄的增加而减退，女性生育能力随之下降。女性23~30岁时生育能力最强； 30岁以后缓慢下降；35岁时断崖式下降，生育能力会 下降近一半；40 岁时只有 25 岁时的 1/4；44 岁以后约 87% 女性完全失去受孕能力。
盛敏佳颇为感慨地说：“早前在妇科工作时，对手术患者的生育需求及生育能力关注不够深。自从事生 殖医学以来，接触了很多手术后的不孕患者，看到很多 女性因卵巢及内膜术后相关因素或延误手术后受孕最 佳时机等导致的受孕困难，觉得非常惋惜。” 因此，盛敏佳多次强调卵巢储备功能的保护对生 育力保存及远期生活质量的影响至关重要。非常有必 要让年轻女性了解和重视对卵巢储备功能的保护。如 果女性能有意识对卵巢储备功能进行评估，在卵巢功 能下降之前，做好保护措施，很多不孕的问题将会得到 解决。
盛敏佳表示：“高龄、遗传、医源性因素等是卵巢储备功能衰退的高危险因素，卵巢肿瘤剔除术、子宫内膜异位症治疗、恶性肿瘤治疗也会对卵巢储备功能产生较大的影响。有条件的女性应考虑及时评估保存卵巢生育力。对符合保留生育功能指征的群体，其疾病或治疗若有不孕风险，医生有责任尽早与患者讨论生育力保护的方法，为患者提供专业的意见，使她们对未来的生育能力有基本的预判和评估。
除了随着年龄增长造成的生育力自然下降外，非意愿的人工流产也可能会对女性生育力造成一定的伤害。对人工流产的女性，尽量减少人工流产，做好后续避孕的指导，以减少对子宫内膜的损伤、预防输卵管炎症。
盛敏佳表示：“现在生育年龄不断推迟、人工流产 率不断上升，说明在生殖健康方面的宣教明显不够，公众对女性生育力保护认知度不高，对相关危险因素认知不够充分，向青少年普及正确的生殖健康知识非常迫切。”
专家简介
盛敏佳，吉林大学白求恩第三医院生殖医 学中心主任，主任医师，副教授，医学博士，博士研究生导师，美国俄克拉何马医学研究中心 访问学者。从事妇产科临床工作 20 年，熟练 掌握妇产科常见病的诊治及妇产科急症处理， 擅长妇科内分泌疾病的诊治及辅助生殖技术。 现任中国妇幼健康研究会生殖免疫学专委会 常务委员；中国中药协会女性生殖健康药物研 究专业委员会委员；吉林省卫生信息学会不孕 不育与优生信息专委会主任委员；吉林省免疫 学会生殖免疫专委会副主任委员；吉林省中西 医结合学会生殖医学专委会副主任委员；吉林 省性学学会生殖卫生与精神心理专委会副主 任委员；吉林省医学会遗传学分会常务委员； 吉林省医学会生殖医学分会委员；吉林省医学 会妇产科学分会妇科内分泌学组委员；吉林省 人类辅助生殖技术评审专家；吉林省退役军人 残疾等级医学鉴定委员会专家。主持省部级 科研课题 10 余项，发表专业学术论文 60 余篇。 获得吉林大学师德先进个人及医学教育贡献 奖先进个人等荣誉称号。
