近年来，辅助生殖技术( assisted reproductive techniques，AＲT) 广泛应用于不孕患者的治疗中。但甲状腺疾病尤其是亚临床甲状腺功能减退( subclinical hypothyroidism，SCH) 的患者，往往在接受超促排卵的过程中，由于高雌激素影响，治疗过后常会出现甲状腺结合球蛋白升高，血清中游离 T4 ( FT4 ) 降低，反馈引起促甲状腺素 ( thyroid stimulating hormone，TSH) 升高，加重甲状腺功能减退，增加了早期流产风险，降低了活产率［1］，TSH 升高患者，使用左甲状腺素片( levothyroxine sodium tablets，LT4 ) 治疗可能会改善体外受精( in vitro fertilization，IVF) 的结局。有文献报道，血清 TSH ＞ 4. 2 mIU/L 的患者，使用 LT4 治疗与使用安慰剂治疗对比，临床妊娠率更高，流产率更低，活产率更高［2］。在 LT4 治疗的过程中，即使行 IVF 周期前TSH 降至正常水平，但仍有部分患者在超促排卵后TSH 异常升高，另外 LT4在体内由外周器官被转化为三碘甲状腺原氨酸( T3 ) 发挥作用，该转化过程缓慢，LT4的使用从小剂量开始，每 2 ～ 4 周复查 TSH 后调整剂量。这就存在有迫切生育要求和 LT4治疗效果缓慢之间的矛盾。美国生殖医学协会( ASＲM) 和美国甲状腺协会( ATA) 出版的指南［3］认为: 对于 AＲT 女性而言，应该将 2. 5 mIU/L 作为 TSH 上限阈值。但是，TSH在超促排卵过程中暂时性升高这一过程所产生的临床影响仍存在争议［4］。本研究探讨本中心的 SCH 患者经过 LT4治疗后，进入 IVF 周期后，仍有部分患者在超促排卵后 TSH 升高，以及扳机次日的 TSH 水平是否对患者最终的妊娠结局造成影响，现报道如下。
1、资料与方法
1. 1、研究对象
选择甘肃省妇幼保健院生殖中心 2017 年 1 月至 2019 年 12 月进行 IVF 助孕的患者共7068 例。对病例的纳入标准: 年龄 ＜ 35 岁; 使用促性腺激素释放激素激动剂( GnＲH-a) 降调节方案; SCH患者( TSH ＞ 4. 0 mIU/L，参考美国甲状腺协会 2017 年指南［5］) ，且在 LT4 干预治疗后，在促排卵前 TSH ＜2. 5 mIU/L。排除标准: 明确输卵管积水患者或合并宫腔因素如子宫畸形或既往有结核性子宫内膜炎史。最终纳入的每位患者均知情同意本项目研究，签署知情同意书并配合随访，该研究通过医院伦理委员会的批准，批准号为［2018］院伦审研第( 26) 号。
1. 2、干预治疗与分组
对 TSH ＞ 4. 0 mIU/L 的患者进行 LT4干预治疗，起始剂量为12. 5 μg，晨起口服，每日 1 次，每 2 ～ 4 周后复查，以 TSH ＜ 2. 5 mIU/L 为有效干预标准( 参照 2017 年美国甲状腺指南推荐的治疗目标［5］) ，若不达标，继续增加剂量 25 ～ 50 μg，经治疗 4 ～ 12 周后，TSH 达标后，进入 IVF 助孕，接受临床控制性超促排卵。患者依据扳机次日 TSH 水平分为 4 组: A 组( TSH ＜ 2. 5 mIU/L) 、B 组( 2. 5 mIU/L≤TSH ＜ 4 mIU/L) 、C 组( 4 mIU/L≤TSH ＜ 8 mIU/L) 、D组( TSH≥8 mIU/L) 。患者分别于进周期前、促排卵启动促性腺激素( Gn) 日、扳机绒促性素( HCG) 次日、妊娠后( 每月) 、全胚胎冷冻( FET) 时复查 TSH。
1. 3 、促排卵方案及解冻胚胎移植
黄体期短效长方案: 患者于口服短效避孕药( 月经不规律者) 第 17 天或黄体中期，开始皮下注射短效 GnＲH-a 曲普瑞林( 达必佳，辉凌制药，德国) 、曲普瑞林( 达菲林，博福益普生公司，法国) 0. 05 ～ 0. 1 mg /d 降调节，至第 14 ～ 21 天。达到降调标准后启动 Gn，根据阴道 B 超检查卵泡的发育情况及外周血激素调整 Gn 用量，当至少 3 个优势卵泡直径达 18 mm 以上，注射重组人绒促性素( CHCG) ( 艾泽，默克雪兰诺公司，德国) 250 ug，36 ～ 38 小时取卵。取卵后 3 天或 5 天行胚胎移植，其后常规给予黄体支持治疗，黄体酮阴道凝胶( 雪诺酮，默克雪兰诺公司，德国) 阴道给药，90 mg，每日1 次; 或黄体酮( 安琪坦，博赏公司，法国) 阴道给药，0. 4 mg，每天 3 次; 并联合地屈孕酮( 达芙通，苏威制药，荷兰) 口服，20 mg，每日2 次。胚胎移植 14 天后，行血清 β-人绒毛膜促性腺激素( β- hCG) 定量血清学检测。如血 β-hCG 阳性，胚胎移植后4 周行阴道 B 超检查，确定是否有孕囊及孕囊位置。孕10 周再次超声检查是否有胎心，并逐渐减少黄体支持的药物剂量，直到孕 85 天停黄体支持。部分患者根据本中心的取消移植标准，进行全胚冷冻。冷冻周期患者既往月经规律者采取自然周期监测排卵方案，既往月经不规律者激素替代方案移植冷冻胚胎，对于取消新鲜周期移植而 TSH 异常患者，继续调整 LT4用量，每1 ～2 月待 TSH 降至正常以下，再行冷冻胚胎移植。
1. 4观察项目
患者的一般情况: 年龄、不孕年限、原发 不 孕 率、基 础 促 卵 泡 素 ( FSH) 、抗 苗 勒 激 素( AMH) 、基础窦卵泡数( AFC) 、HCG 日子宫内膜厚度、HCG 日雌二醇( E2 ) 、HCG 日孕酮( P) ; 助孕情况:
获卵数、获卵率、MⅡ卵率、正常受精率、优质胚胎率、 可利用胚胎率; 妊娠结局: 新鲜周期活产率、流产率、 冷冻周
