前言
体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是目前临床上治疗不孕症的有效方案之一,但其也存在一定的弊端,部分患者因卵巢功能下降而引起种植失败。反复种植失败(RIF)是指至少连续3个IVF-ET周期均失败的情况。引起RIF的因素较多,其中因子宫内膜容受性不良引起RT的病例较为常见的。子宫内膜容受性是指其允许胚胎定位、黏附、着床的能力,良好的子宫内膜容受性是胚胎成功着床的重要保证。常规药物治疗虽可一定程度上改善子宫内膜容受性,但效果不理想,且RT患者因反复失败,负性情绪重,药物治疗依从性较低。至今,许多研究都表明针灸可对女性的生殖能力产生积极的影响。"通元针法"是赖老立于阴阳学说而创的针灸循经取穴方法,具有通督调神之效。因此,本研究通过探讨通元针法对RF患者妊娠结局、性激素和焦虑抑郁的影响,以期为临床治疗提供一定参考。
1资料与方法
1.1一般资料
前瞻性选取广州中医药大学第一附属医院2019年5月到2021年4月期间收治的IVF-ETRI患者122例，采用随机数字表法将其分为对照组(61例,常规治疗)和研究组(61例,对照组的基础上接受通元针法治疗)。诊断标准:参考《不育夫妇标准检查与诊断手册》和《中药新药临床研究指导原则》”:排除男方因素,性生活正常,未避孕且未妊娠1年以上:①连续记录3个月的基础体温,呈单相或双相;②宫颈黏液结晶检查无椭圆体出现;③阴道脱落细胞涂片检查无周期性变化;④月经前6d子宫内膜检查无典型分泌期变化;⑤血、尿孕酮水平低于黄体期水平;⑥B超提示无排卵征象或黄体期B超显像见黄体表现而不孕。符合以上2项或2项以上即可诊断为排卵障碍。纳人标准:①年龄25~40岁;②连续3个IVF-ET周期共移植≥10个优质胚胎均失败,拟再行IF-ET者;③基础内分泌处于正常值范围,超声检查子宫形态基本正常、无宫腔内异常回声、无卵巢囊肿;④所用促排方案与前一周期相同;⑤使用优质冷冻胚胎;⑥签署知情同意书。排除标准:①合并有内、外科严重原发性疾病者;②有支原体、淋病、衣原体等感染,优生四项、乙肝、丙肝、人类免疫缺陷病毒筛查阳性;③同时接受多项其他治疗或者未按规定用药;④既往有免疫系统疾病及家族史;⑤进展性恶性肿瘤或其他严重消耗性疾病;⑥血液病及血栓性疾病;⑦精神病、染色体异常患者。两组一般资料对比无差异(P>0.05),见表1。
1.2方法
对照组接受常规激素替代方案进行内膜准备治疗,月经第3d起给予复方雌二醇片(国药准字H20041721,规格:每片含:雌二醇1mg，醋酸炔诺酮0.5mg，昆明赛诺制药股份有限公司)口服治疗,每次2mg,1天2次,月经第15d当子宫内膜厚度≥8mm,给予黄体酮注射液(国药准字H20205021,规格1m:50mg,天津金耀药业有限公司),每天40mg肌肉注射地屈孕酮片(批准文号HJ20170221，规格:10mg,AbbottBio-logicalsB.V.)口服治疗,每次10mg,每天3次,3~4d后接受IVF-ET,雌激素续服至临床妊娠后,给予黄体支持。研究组在对照组基础上接受通元针法治疗,取穴:(1)A组:脑户、强间、百会、膈俞、肾俞、大椎、肝俞、委中、心俞、次髎、涌泉。B组:卵巢穴、子宫穴、足三里、印堂、生殖区、中脘、关元、气海、天枢、血海、三阴交,两组穴位交替刺激。(2)结合月经周期分期施治:A组:卵泡期时加水泉、脾俞,排卵期时加阳陵泉、白环俞,黄体期时加命门。B组:卵泡期时加内关、公孙、太溪、然谷,排卵期时加足临泣、合谷、承浆。黄体期时加合谷、大赫、太冲。(3)辩证取穴:肾阴虚加太溪,肾阳虚加腰阳关,肝郁加太冲,痰湿加丰隆湿热加阴陵泉,精神焦虑、失眠加神门、内关、四神聪。操作:A组取俯卧位,B组取仰卧位,穴位区域消毒,采用0.30x25mm、0.30mmx50mm、0.30x40mm的一次性针灸针,飞针法进针其中印堂向鼻根方向平刺10mm,百会向后、四神聪向百会方向平刺15mm,次髎、白环俞直刺40mm,肝俞、膈俞、心俞、脾俞沿脊柱方向与皮肤呈45°角,其余穴位均常规针刺,以平补平泻为主,得气后留针半小时。针灸治疗时期:IVF-ET取卵周期的前一月,经周期月经第5d开始接受针灸治疗,至月经来潮停止治疗,取卵后休息2天后继续针灸,至月经来潮停止治疗;第三个月经周期于月经第五天开始针灸治疗,直至移植日前一天。移植后休息2天,随后针灸到验孕日(或月经来潮)。隔天1次,一个月经周期为一疗程,连续治疗三个疗程。
1.3观察指标
(1)观察两组患者临床妊娠率(临床妊娠例数/移植例数x100%)、胚胎种植率[(妊娠胎囊数/移植胚胎总数)x100%]。(2)于冷冻胚胎移植治疗当月月经第3天(治疗前)和治疗后内膜转化日(治疗后)采集两组患者外周静脉血5mL,以3700r/min离心13min,离心半径9cm,分离上清液待检测。分别选用广州科方生物技术股份有限公司(孕酮检测试剂盒)、北京美联泰科生物技术有限公司生产(雌二醇检测试剂盒)的试剂盒，采用电化学发光法检测孕酮、雌二醇水平。(3)采用SODVI-I多普勒超声血流分析仪(南昌科利实业有限公司生产)检测两组患者治疗前后的子宫内膜厚度和子宫内膜血流参数，其中子宫内膜血流参数包括子宫内膜血流搏动指数(PI)子宫内膜血流阻力指数(RI)、子宫内膜血流收缩期最高血流速度(S)/舒张末期血流速度(D)。RI(S-D)S。(4)治疗前后采用Zumg焦虑自评量表(SAS)、Zung抑郁自评量(SDS)四评价患者焦虑、抑郁状况。SDS、SAS评分均为20个条目,采用1~4级的评分法,总分=20个条目得分x1.25,总分100分,分数越高抑郁、焦虑越严重。(5)记录药物不良反应及针灸不良事件。
1.4统计学方法
采用SPSS26.0软件进行统计学分析。胚胎种植率、性别、不良反应发生率等计数资料以"n(%)"表示,组间比较采用x2检验;雌二醇、子宫内膜厚度和子宫内膜血流参数等计量资料以(x±s)表示,采用配对样本t检验(组内)及成组t检验(组间)。检验标准设为a=0.05。
2结果
2.1临床妊娠率、胚胎种植率比较
研究组的临床妊娠率、胚胎种植率高于对照组(P<0.05)见表2。
2.2孕酮、雌二醇水平对比
治疗后,两组孕酮、雌二醇水平均升高(P<0.05)。治疗后，研究组孕酮、雌二醇水平高于对照组(P<0.05)。见表3。
2.3子宫内膜厚度、子宫内膜血流参数对比
治疗后,对照组PI、RI、SID较治疗前未见明显变化(P>0.05)治疗后,两组的子宫内膜厚度均较治疗前增厚,且研究组子宫内膜厚度高于对照组(P<0.05),治疗后,研究组的PI、RI、S/D较治疗前降低,且低于对照组(P<0.05),见表4。
2.4SAS、SDS评分对比
治疗后,两组SAS、SDS评分均下降(P<0.05)。治疗后,研究组SAS、SDS评分低于对照组(P<0.05)。见表5。
2.5不良反应发生率对比
对照组有4例患者出现乳房胀痛、头晕、恶心等不适,研究组有1例患者出现乳房胀痛、头晕、恶心等不适，对照组(6.56%)研究组(1.64%)不良反应发生率组间对比无统计学差异(x2=1.877,P=0.171)。
3讨论
RIF的发生较为复杂,受到子宫因素、胚胎质量、血栓前状态、免疫功能异常、内分泌因素及精神状态等诸多因素影响,有关其病因主要可归纳为3类:子宫内膜容受性低下;胚胎异常或发育缺陷;精神因素、输卵管积液等。因此,临床针对RI的主要治疗策略则是保持患者良好的心情体验,提高移植胚胎的质量,改善子宫内膜的容受性。目前RT的治疗措施多样,以常规激素替代方案为主,但激素的长期使用又易导致卵巢功能异常,一定程度上也会造成R正,治疗效果不甚理想。中医学认为R根据其病理特性可将其归属于不孕、滑胎等病范畴。肾藏精、主生殖,肾虚则生殖能力下降或不孕,或屡孕屡堕。《素问·上古天真论》云:"肾气盛……天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子",而《圣济总录》也指出"妇人所以无子者,冲任不足,肾气虚寒也",可见不孕症多因肾气不足、冲任气血失调所致。子宫是胎儿生长与发育的居所,胞脉者系于肾精血亏虚而致冲任虚衰、寒客胞脉,加上RT可引起肝气郁结无法摄血以养胎、摄气以载胎,终而导致不孕或滑胎,故中医学治疗推荐"活血化瘀、补肾温阳"为治则。针刺是中医学的常用疗法之一,有相关研究证明,针刺疗法对于提高胚胎质量并改善子宫内膜容受性有着显著的作用。
本次研究结果显示，相比于常规激素替代治疗的患者,结合通元针法治疗R患者,可促进临床妊娠率、胚胎种植率提高。通元针法主要以三阴经、任脉及六腑腹部募穴为主引气归元,督脉及五脏背俞穴为主通督调神,二者同治则调一身之阴阳,从而达到"阴平阳秘"之功,改善临床妊娠率、胚胎种植率。此外,研究还显示,通元针法可有效改善R患者的性激素水平、子宫内膜血流参数、子宫内膜厚度,为胚胎着床提供良好的环境。通元针法核心要义在于通督调神和引气归元,其中通督调神以督脉和膀胱经的背俞穴为主,肾经与膀胱经互为表里经,督脉贯脊人脑而下络肾,从而达到温补肾阳、通调元神之目的。引气归元以任脉和胃之募穴为主,任脉起于胞宫而联络肾经,佐以辨证取穴,并且在卵泡期、排卵期和黄体期辅以不同的分期取穴以顺应这种变化,增加盆腔血供,提高子宫内膜容受性。不孕症患者是一类特殊的人群,在经历了RTF的刺激,加上药物、检查等因素的影响,极易产生焦虑、抑郁等负面情绪。RIF患者长期处于抑郁、焦虑状态,易引起交感神经兴奋,大量产生儿茶酚胺类物质,子宫处于收缩状态,不利于胚胎着床。本研究发现,通元针法治疗的患者抑郁焦虑评分下降更为明显。既往不少研究均证实,针灸既可针对局部病灶同时又可兼顾患者的精神健康。同时观察两组安全性可知,研究组的不良反应发生率更低,但两组不良反应发生率组间对比无统计学差异。可见通元针法安全性较好,但其能否减少不良反应发生率仍需进一步的多中心、大样本量报道证实。
综上所述,通元针法治疗R患者,可提高临床妊娠率、胚胎种植率,缓解患者焦虑抑郁状态,可能与调节性激素水平、改善子宫内膜容受性有关。
