多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)主要临床表现为:月经稀发、不孕、高雄激素症状、卵巢多囊性改变和代谢异常。作为PCOS不孕患者的三线治疗方案，IVT-ET的治疗大大提高了患者的妊娠率，但部分PCOS患者治疗效果不佳，如卵子质量及成熟度不佳、受精率低、胚胎质量差等，究其原因可能与PCOS临床表现的多样性、异质性、相关病理生理特点和IVF治疗前的预处理及控制性超促排卵(controlledovarianhyoerstimulation，COH)方案等相关，具体如下。
1 PCOS诊断标准
由于PCOS临床表现的差异性，国际上先后制定了许多诊断标准，其中鹿特丹标准是临床上最常采用的标准。此外，我国根据患者情况，制定了适合中国人群的诊断标准。
1.1 鹿特丹标准
稀发排卵或无排卵;高雄激素的临床或高雄激素血症;卵巢多囊性改变(polycystic ovarian morphology,PCOM):超声提示一侧或双侧卵巢有≥12个直径为2~9mm的卵泡，且卵巢直径体积≥10mL;以上3项中符合2项并排除其他高雄激素病因。
1.2 中国标准
中国标准在鹿特丹标准的基础之上，提出“疑似PCOS”的概念:月经稀发、闭经或不规则子宫出血为诊断的必要条件，同时符合下列两项中的一项:临床或生化高雄激素表现;超声表现为多囊卵巢。具备“疑似PCOS”诊断后再排除其他可能导致高雄激素或排卵异常的疾病后即可确诊为PCOS。
1.3 NIH标准
美国国立卫生研究院(National Institutes Health,NIH)专家组提出PCOS诊断需满足稀发排卵或无排卵;高雄激素的临床和(或)高雄激素血症;排除可能引起高雄激素和月经稀发的其他疾病。NIH标准特点在于允许不进行影像学检查即可做出临床诊断，同时，该标准要求必须存在月经异常症状。
PCOS的诊断最新的建议是2018年由美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)和欧洲人类生殖与胚胎发育学会(European Society fo rHuman Reproduction and Embryology,ESHRE)提出的淗进性的诊断标准:围绕临床表现，如有月经不规律+高雄表现，无需超声或激素水平检查即可诊断:月经不规律无高雄临床表现者，再行激素检查确定是否伴有高雄激素血症;仅有月经不规律或高雄临床表现者，若超声符合PCOM，可诊断PCOS。
2 PCOS病理生理特点
2.1 内分泌素乱
PCOS患者月经周期稀发排卵、无排卵导致了雌孕激素周期异常，黄体生成素(luteinizing hormone，LH)持续升高、卵泡刺激素(follicule stimulating hormone,FSH)分泌被抑制，LHFSH比例增大。LH刺激卵巢间质产生大量雄激素，过量雄激素抑制卵泡发育，损害卵泡功能，形成高雄、无排卵的恶性循。LH/FSH比值异常升高影响促排周期的启动:卵巢中异常募集的小卵泡增加了卵巢过度刺激综合症(ovrian hyperstimulation syn-drome，OHss)的风险。
2.2 代谢紊乱
肥胖、胰岛素抵抗是PCOS代谢素乱的核心环节。大多数研究者发现，至少一半的PCOS患者存在肥胖:而无论是否肥胖，与正常女性相比，PCOS患者还合并胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和高胰岛素血症。IR加重高雄状态，影响卵泡发育，是卵泡发育停滞的重要原因，助孕开始前治疗IR能改善体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)治疗效果。有研究者提出氧化应激及其产物在PCOS的发展过程中有重要作用:丙二醛(malondiadehyge，MDA)为脂质常见的过氧化物，在肥胖PCOS患者卵泡局部环境中胰岛素、乳酸、MDA、雄激素等增加，影响卵母细胞质量,导致IVF周期成熟卵泡减少、获卵率低。肥胖、IR、高雄状态、高瘦素水平等病理状态影响子宫内膜容受性，造成IVF治疗周妊娠率降低、流产风险增高。
2.3慢性炎症反应
Kelly等首次提出慢性炎症可能存在于PCOS患者中。PCOS患者卵巢组织中炎症细胞异常升高，产生大量的炎症因子影响卵泡发育、排卵、受精等妊娠关键环节，而炎症因子介导的全身多系统反应会加重IR、高雄激素血症，影响卵母细胞质量，进而影响IVF治疗结局。
2.4异常AMH水平
血抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH)水平与小窦卵泡的数量呈正相关。PCOS患者卵泡发育障碍，小窦卵泡异常增多，同时IR、高LH和高雄阻碍卵泡发育，造成AMH异常升高;高水平AMH降低了卵泡对促性腺激素的敏感性，影响卵泡发育，阻碍排卵;影响卵子和胚胎质量。研究显示，闭经的PCOS患者AMH水平高于月经稀发者，IR的PCOS患者的AMH高于非IR患者,提示AMH与PCOS的严重程度有关:随着AMH水平越高，提示PCOS患者内分泌及代谢紊乱更加严重，那么IVF的治疗结局越差。
3 PCOS不孕患者IV治疗结局的影响因素
PCOS病理及临床表现复杂，因此影响PCOS不孕患者治疗结局的因素众多，主要包括如下。
3.1 IVF治疗前预处理
3.1.1 减重
减重是PCOS的一线治疗。减重可改善高雄、IR，减少其对卵泡发育的不利影响，同时还可恢复卵泡对外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)的敏感性,减少Gn的用量、提高卵子质量,改善IVF助孕结局。Legro等发现在药物治疗前减重可以明显改善患者的排卵率及活产率。
3.1.2 复方口服避孕药(combinationoralcontraception,COC)
COC是雌、孕激素的复合制剂，负反馈作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制促性腺激素的分泌，减少雄激素的产生，还可以通过增加性激素结合球蛋白降低外周血游离雄激素水平。在IVF治疗前使用COC可改善PCOS患者激素紊乱、调节月经周期，促进卵泡同步发育。COC的主要作用有:抑制LH和雄激素生成、协同促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin-releasing hormone ago-nist，GnRH-a)发挥降调作用、调节月经周期、减少功能性卵巢囊肿的形成，尤其适用于月经周期紊乱、月经稀发、内分泌紊乱的PCOS患者:但有研究者认为COC导致LH水平降低、卵巢反应性下降、影响子宫内膜容受性，从而影响PCOS患者IVF治疗结局。此外，由于COC可能导致糖、脂代谢系乱，加重PCOS患者代谢素乱，因此加用COC前需排除禁忌证，用药期间应监测血糖、血脂变化。
3.1.3 改善IR
50%~70%的PCOS患者合并IR,且独立于肥胖存在。二甲双胍通过抑制葡萄糖的吸收、加强葡萄糖的利用而降低血糖、改善高胰岛素血症;二甲双胍还能直接降低类固醇激素酶活性，减少雄激素的产生。现已证明二甲双胍可帮助PCOS患者调节月经周期、恢复排卵、改善IR和代谢紊乱等异常;二甲双胍协同达英-35能够有效降低游离睾酮水平，同时可弥补达英-35削弱胰岛素敏感性的不足，二者合用较单独用药的治疗效果更佳。
3.1.4 其他药物治疗
维生素D可通过参与糖脂代谢参与PCOS的发病，还参与高雄激素血症的形成。对于维生素D缺乏的PCOS患者,补充维生素D可调节其内分泌状态、降低AMH水平、高雄状态、IR、调节血脂代谢，有望成为改善PCOS患者IVF治疗结局的辅助用药。肌醇因具有天然、有效等优点，通过增加胰岛素敏感性，改善IR，治疗PCOS患者IR安全且有效而被用于PCOS的治疗中。众多研究显示卵泡液慢性炎症和过度的氧化应激反应影响卵母细胞发育成熟和胚胎后续发育，因此使用抗氧化剂降低氧化应激水平、减少氧化应激损伤的发生，可能改善治疗结局。
3.2 COH方案
IVF治疗不孕症疗效确切，能够显著提高PCOS患者临床妊娠率，而COH是IVF的核心环节。目前临床上对于PCOS患者助孕常采用超长方案、长方案、拮抗剂方案、高孕激素状态下促排卵(progestin primed ovarian stimulation，PPOS)、短方案等。
3.2.1 长方案
早卵泡期使用GnRH-a降调节14d，达到垂体降调节标准(LH<5 IU/L，E2<50ng/mL，子宫内膜<5mm，无功能性囊肿)后，予Gn启动超促排卵;取卵前34~36h注射HCG以诱导卵泡成熟。长方案作为经典的COH，垂体降调效果稳定，抑制早发性LH峰，增加了周期获卵数量，临床应用广泛、成熟;但卵巢过度刺激、多胎妊娠发生率高是不容忽视的问题。
3.2.2 超长方案
早卵泡期予长效GnRH-a降调节，28天后监测激素及卵泡情况，当双侧卵巢观察到明显窦卵泡(直径约5mm)、FSH水平开始回升时，给予Gn启动超促排卵，直至HCG扳机日。与传统的长方案相比，使用超长方案能够使垂体充分降调节，有效控制PCOS患者异常激素水平，提高了卵泡发育同步性、显著增加获卵数，改善子宫内膜容受性，提高了临床妊娠率。多项研究证实，超长方案是一种安全有效的COH方案，可改善PCOS患者的IVF结局;此外，对于合并子宫肌瘤和子宫内膜异位症患者，长效GnRH-a可抑制肌瘤生长预防内异症复发。但对于部分患者，使用超长方案垂体降调节可能导致卵巢功能过度抑制，易发生卵巢低反应影响促排卵的启动、增加Gn用量:同时由于获卵数增加OHSS发生风险相应增加，降低了新鲜周期移植率。
3.2.3 拮抗剂(gonadotrophin-releasinghormoneantago-nist，GnRH-A)方案
经周期第3天起予Gn，当卵泡发育至约14mm或LH≥4IU/L时,加用GRH-A直至HCG日。GnRH-A竞争性结合垂体表面GnRH受体，相比GnRH-a，GnRH-A对LH峰的阻断效果更迅速，停药后垂体功能可快速恢复。拮抗剂方案使用灵活，Gn用量明显降低，无垂体降调节过程，避免了卵巢的过度抑制;在板机日可使用GnRH-a替代HCG诱导卵子成熟，显著降低OHSS发生率。但拮抗剂方案卵泡发育的同步性不佳，预防早发性LH峰的效果不稳定,可能会出现突发的LH峰导致超促排卵周期失败;同时有研究认为拮抗剂可能影响子宫内膜容受性。
3.2.4 PPOS方案
月经第1~3天予Gn促排卵，同时口服黄体酮胶囊。PPOS方案的原理是利用高水平孕激素的负反馈作用抑制LH峰，利用Gn诱导卵泡同步性发育而实现超促排卵。PPOS方案的原理是利用高水平孕激素的负反馈作用抑制LH峰，利用Gn诱导卵泡同步性发育而实现超促排卵。PPOS方案创造的高孕激素状态，一方面阻断了雌激素的正反馈作用，有效抑制LH峰，避免提前自发排卵或卵泡过早黄素化;另一方面，孕激素可作为雌激素合成的底物，有利于卵泡的发育和雌激素的合成，提高了卵子质量。同样板机日可使用GnRH-a或双板机方案替代HCG诱导卵子成熟，降低OHSS发生率;但由于黄体酮的使用，内膜过早受到孕激素作用，植入窗提前关闭，需择期行冻融胚胎移植。
激素紊乱、PCOM、IR等为PCOS的疾病特点;同时，PCOS患者是卵巢高反应的代表性人群，其特点为对Gn异常敏感，易形成多个卵泡同时发育。接受IVF-ET治疗的PCOS不孕患者在超促排卵过程中虽然获卵数较正常患者有所升高，但优质卵子比例并不高，导致受精率、优质胚胎率下降;同时由于大量卵泡同步性发育，体内高水平的E2,可导致血管通透性增加、血液浓缩、体液积聚于第三体腔等相关病理改变，即OHSS，对IVF治疗结局产生严重不良影响。OHSS是COH后卵巢过度反应的结果，由于PCOS稀发排卵、卵巢内大量小卵泡AMH升高等病理生理特点，在常规COH过程中，PCOS患者对促排卵药物的反应呈现阈值不确定的特殊性，即可呈现无反应、低反应或一旦反应则有多个卵泡同时发育，但临床实践中通常两者之间的Gn剂量差值很小，极可能发生OHSS。为提高PCOS不孕患者优质胚胎率、IVF-ET治疗结局等，临床上常采用不同的COH方案改善其IVF结局:李西通过对比长方案和拮抗剂方案，发现采用长方案治疗等患者临床妊娠率较高。Chen等对比分析长方案、超长方案和拮抗剂方案，认为超长方案组获卵数、卵子成熟度和优质胚胎率高于其他组，而3组间受精率和卵裂率无明显差异。郭丽娜等认为对于前一周期长方案促排卵未获成功，下一周期使用PPOS方案可改善胚胎质量,提高临床妊娠率。由此可见，PCOS患者的最佳方案尚未统一。
4 展望
PCOS不孕患者IVF治疗时需结合不同COH方案特点，进行个体化的治疗。但由于PCOS疾病的复杂性和个体的异质性，目前临床上常采用不同的超促排卵方案以改善PCOS不孕患者IVF-ET治疗结局，同时，在开始IVF-ET治疗前，首先进行指导生活方式、口服避孕药、改善IR等预处理措施改善PCOS患者内环境紊乱状态:目前尚无统一的治疗方案，采用同种治疗方案的患者治疗结局亦不相同。纠正PCOS患者内环境素乱可改善IVF治疗结局，但实际临床工作中仍存在IVF结局始终不理想的PCOS人群，如何稳定、有效地提高PCOS患者IVF治疗结局、了解其发病原理机制，是未来待解决的问题。
