进行基于家族三人下一代测序的变异分析，以确定原因不明的复发性妊娠丢失（RPL）的基因组原因。一个来自沙特阿拉伯的家庭（死胎和父母）在怀孕第九周时有三次原因不明的RPL病史，被纳入研究。对死亡胎儿及其父母进行全基因组测序（WGS），以确定致病变异，并通过Sanger测序进行确认。死胎WGS在ASIC5（酸敏感离子通道亚单位家族成员5）基因中发现了一个新的纯合外显子变异（NM_017419.3:c.680G>T）；父母是杂合子。新设计的ARMS PCR和直接测序证实了一名受试者中存在杂合子，在随机选择的健康沙特人中不存在纯合子新突变。第二个杂合子家族被证实有三个原因不明的RPL。通过分子对接和相互作用分析对ASIC5蛋白中R227I氨基酸替换的致病性分析表明，突变具有高致病性，降低了蛋白质的稳定性，并阻止阿米洛利的结合，阿米洛利是打开ASIC5酸敏感离子通道的激活剂。在两个家族中发现的罕见和新的常染色体隐性突变c.680G>T:p.R227I（ASIC527I），证实了ASIC5基因与RPL的关联，可能对胎儿致命。
未完待续……
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