子宫颈机能不全（cervical incompetence，CI）是指在没有宫缩的情况下，子宫颈由于解剖或功能缺陷而导致妊娠无法维持，出现流产或早产，该疾病在我国孕妇中的发病率为 0.1%～2%。随着“三孩”时代的到来，其发病率有所 上升。临床上主要根据典型的症状、病史或超声检查进行 诊断，目前尚缺乏统一的诊断标准。因此，系统性地分析 子宫颈机能不全的病因将有助于早期诊断、早期治疗该类孕妇，从而有效地改善母儿预后情况。
1 子宫颈胚胎组织学及解剖学
胚胎发育至10孕周时，女性胎儿的双侧米勒管融合为 子宫，其远端形成子宫颈。双侧米勒管之间的组织逐渐被吸收，直至胚胎发育第20孕周时形成完整的子宫形态。子宫主要由平滑肌纤维和弹性纤维构成，而子宫颈主要由细 胞外基质组成，70%为Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，其余为弹性蛋白、透明质酸、糖胺聚糖、蛋白聚糖和少量平滑肌。 根据阴道附着于子宫颈的位置将子宫颈分为上下两段，受孕后子宫下段扩张并延长，肌性的子宫下段与纤维 组织为主的子宫颈上段一起形成了功能性子宫内口，这个 括约肌样的区域与宫内妊娠的维持息息相关。子宫颈组 织成分在妊娠期和分娩期不断发生结构变化，这种生理性 改变对于维持妊娠和分娩起着重要作用。
2 子宫颈妊娠期的变化
随着妊娠进展，子宫颈基质中各分子的比例及结构将 发生改变，同时子宫颈形态亦会随之改变。三维超声和磁 共振成像显示：子宫颈管的横断面积和子宫颈间质体积随 孕周增长而逐步增加。虽然子宫颈间质成分持续增多， 但在妊娠期蛋白聚糖的调控下子宫颈间质的胶原蛋白之 间交联减少、可溶性胶原蛋白片段增多、组织硬度降低、弹性增加，表现为子宫颈软化，子宫颈内外口易扩张。因此， 子宫颈的结构完整性对维持妊娠至关重要，失去结构完整 性则存在早产风险妊娠期多种激素作用于子宫颈，影响其形态及功能。 孕激素通过抑制平滑肌活动维持子宫颈结构，从而延迟分 娩发动。雌激素可以通过增强孕激素受体敏感性加强孕 激素的作用。在人体及动物的研究中显示：应用孕激素受 体拮抗剂——米非司酮可以促进子宫颈扩张及软化。 前列腺素可直接作用于子宫颈上的相应受体，从而改变细 胞外基质的结构、促进子宫颈成熟。 子宫颈管复层鳞状上皮细胞和分泌黏液的柱状上皮 细胞在透明质酸钠的黏附作用下共同构成了抵御微生物 入侵的黏膜屏障。黏膜上皮通过Toll样受体识别病原 并分泌抗菌肽和蛋白酶抑制剂阻止病原体入侵。当病原体数量超过上皮的防护能力时，免疫细胞将聚集于子宫 颈，发挥抗感染作用。聚集在子宫颈的中性粒细胞、巨 噬细胞以及一些炎症因子参与了孕期子宫颈的结构重塑 及子宫颈的成熟软化。
3 子宫颈机能不全可能的病因分类
子宫颈机能不全的发病机制尚不清楚，大部分研究认为其病因可以分为先天性病因及获得性病因。
3.1 先天性病因
子宫颈作为子宫的一部分，由双侧米勒 管融合而来。若米勒管发育不良或孕期接受某些致畸药物，将导致先天性生殖系统结构发育异常，从而影响子宫 颈功能，形成子宫颈机能不全。另外，某些罹患遗传性结缔组织疾病的患者可能存在胶原蛋白合成或组装障碍，导致子宫颈基质发育不良，形成先天性的子宫颈机能不 全。该类患者妊娠后易患自发性流产或早产，如埃勒 斯-当洛斯综合征（Ehlers-Danlos syndrome）、成骨不全（os‐ teogenesis imperfecta） 及马方综合征 （Marfan syn‐ drome）。
3.1.1 结构发育异常
米勒管发育异常可能导致子宫及子宫颈发育异常，如子宫颈缺如、子宫颈发育不良、单角子 宫等。这些结构异常可能破坏子宫颈的完整性，从而导致 子宫颈的闭合功能受损，引起子宫颈机能不全。胎儿期暴 露于己烯雌酚可能导致生殖系统发育异常。循证医学证据显示，孕期使用己烯雌酚导致女性胎儿成年后发生子 宫颈机能不全的风险增加，提示己烯雌酚与米勒管的发育异常有关。
3.1.2 遗传性结缔组织疾病
埃勒斯-当洛斯综合征 （Ehlers-Danlos syndrome）是一种累及全身结缔组织的遗传性疾病，根据突变基因的不同，该病可以分为 11 个亚型。 致病基因突变导致胶原蛋白代谢异常，患者常表现为皮肤 过度伸展、血管组织脆而易破裂、关节活动度增加、心脏瓣 膜发育异常等。据统计，埃勒斯-当洛斯综合征患者的 早产及胎膜早破发生率明显升高。其中 COL5A1、 COL5A2及COL3A1基因的突变与胎膜早破密切相关。而 COL5A1基因的无功能突变将导致患者胶原蛋白合成障碍 及功能异常，这类患者容易出现子宫颈机能不全。
成骨不全（osteogenesis imperfecta）是一种多基因突变 的遗传性结缔组织疾病，其常见的突变位点包括COL1A1、 COL1A2、CRTAP及LEPRE1。基因突变导致Ⅰ型胶原蛋白 合成缺陷、骨胶原生成不足、骨基质减少，病变不仅限于骨 骼，而且还常累及其他结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿等。 主要症状包括病理性骨折、巩膜变蓝、牙齿变薄及听力下 降等。一些临床研究发现，患成骨不全综合征的孕妇发生早产的概率明显升高，部分胎儿患成骨不全综合征的 健康孕妇也容易并发早产及胎膜早破。这一现象可能与 成骨不全综合征患者胶原蛋白合成缺陷有关，胶原蛋白合 成障碍可能导致子宫颈组织结构异常，形成子宫颈机能不全。
马方综合征是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾 病，病变可累及骨骼、眼部和心血管系统。这类患者 FBN1基因发生突变，从而导致转化生长因子-β（TGF-β） 信号通路受损，细胞外基质蛋白生成障碍。据临床研 究统计：罹患马方综合征的患者发生自发性早产的概率明 显升高，且早产的原因可能与该类人群易患子宫颈机能不全有关。
3.2 获得性病因
子宫颈机能不全的获得性病因主要包 括：手术及外伤破坏子宫颈基质结构的完整性、感染及炎 症损伤子宫颈上皮的完整性。二者均可使子宫颈的承重 能力及闭合功能受损，进而引起流产、早产等症状。 大多数获得性病因跟子宫颈的手术或外伤相关，多为 医源性因素。部分子宫颈病变患者需要进行子宫颈环形 电切手术或子宫颈锥切术，术后子宫颈组织减少，功能受 损，循证医学证据显示这类患者更易出现子宫颈机能不全 及自发性早产。另外，多次子宫颈扩张及刮宫、引产或 急产导致的子宫颈裂伤亦可造成子宫颈内口组织结构缺 失，最终发生子宫颈机能不全。
另一方面，子宫颈上皮屏障完整性受损也是导致子宫 颈机能不全的常见原因。完整的子宫颈上皮屏障是预防 阴道上行感染的基础，如果这层屏障遭到破坏，将导致子 宫颈闭合功能受损，进而发生早产。在动物实验中发现： 通过阻碍小鼠子宫颈上皮分泌透明质酸钠诱发宫腔感染， 观察到大量炎症细胞及炎症因子聚集于子宫体及子宫颈。 这些入侵组织的炎症细胞及炎症因子可以破坏子宫颈胶 原蛋白结构，从而导致小鼠发生子宫颈机能不全。另一 研究发现：B族溶血性链球菌能分泌透明质酸钠降解酶破 坏子宫颈上皮表面黏膜保护层，阴道感染扩散至子宫颈基 质导致炎症物质浸润子宫颈，致使子宫颈闭合功能受损， 出现子宫颈机能不全。
4 结语
综上所述，子宫颈机能不全的病因包括先天性病因和获得性病因，其病理改变可以分为子宫颈基质结构受损和 子宫颈上皮完整性受损。子宫颈机能不全的经典临床症 状为孕中期无痛性子宫颈扩张，然而一些孕妇的病史和临 床表现并不典型。因此，经阴道超声检查子宫颈内口扩张 程度也是子宫颈机能不全的一个诊断指标。对于子宫颈 基质结构完整性受损的孕妇，子宫颈环扎术通常可以帮助 孕妇延长孕周，达到良好的治疗效果。但对于继发于感 染或者临床症状不典型的子宫颈机能不全孕妇来说，行子 宫颈环扎术治疗的效果尚不明确
