常见变异体对不明原因男性不育极端表型形成的遗传贡献的新认识：一项多中心全基因组关联研究（⬅点击左侧文字观看视频）
研究问题：常见的遗传变异对严重生精障碍（SPGF）导致的不明原因男性不育的发生有何影响？
摘要答案：关键免疫和精子发生位点的遗传多态性与最严重的SPGF病例的病因有关，由支持细胞表型（SCO）定义。
众所周知：男性不育症是一个日益引起全世界关注的问题，影响着数百万对夫妇。非阻塞性无精子症（NOA）和严重少精症（SO）是以SPGF为特征的两种极端表现。只有大约20%的受影响男性可以确定遗传原因，其余病例被归类为其他原因不明。迄今为止，全基因组关联研究（GWAS）策略虽然已经成功地应用于其他一些复杂的性状和疾病，但在试图破译未知SPGF的遗传成分的研究中却收效甚微，这主要是由于缺乏不同祖先的有效样本和研究设计的局限性。
研究设计、规模、持续时间：我们设计了一个针对SPGF引起的不明原因男性不育的GWAS，包括来自伊比利亚半岛（西班牙和葡萄牙）和德国的1274例受累病例和1951例可生育对照。不同的生物统计学和生物信息学方法被用来评估单核苷酸多态性（SNPs）在整个基因组中对不明原因SPGF的特定亚型的易感性的可能影响。
参与者/材料、地点、方法：病例队列包括502例SO和772例NOA患者，根据组织学表型（SCO、成熟停滞和精子生成不足）和睾丸活检的睾丸精子提取技术（TESE）结果进行细分。利用GSA平台（Illumina）进行基因分型。经质量控制和基因型插补后，仍有6539982个SNPs可供分析，采用logistic回归模型进行分析。数据集在固定效应下采用逆方差加权法进行meta分析。
主要结果和机会的作用：与SCO在全基因组水平上显著相关的基因在主要组织相容性（MHC）II类区域（rs1136759，OR=1.80，P=1.32E-08）和靠近痘苗相关激酶1（VRK1）基因的14号染色体调控区（rs115054029，OR=3.14，P=4.37-08）被鉴定。VRK1是一种与精子发生相关的增殖因子，在小鼠模型中被破坏时导致精原细胞进行性丢失。通过推断经典MHC等位基因和多态性氨基酸位置的有效插补方法，综合评价MHC系统在SCO易感性中的作用。HLA-DRβ1蛋白13位的丝氨酸（由铅变异体rs1136759的危险等位基因定义）解释了MHCⅡ类区域内的大多数SCO关联信号。这个残基位于HLA-DR分子的结合囊中，直接与抗原相互作用。有趣的是，HLADRβ1的13位是一系列免疫介导疾病最相关的危险氨基酸位。HLA-DRB1*13单倍型（包括13位的丝氨酸，代表迄今为止亚洲人中最强的NOA相关标记）是我们研究队列中经典MHC等位基因中最强的信号（OR=1.93，P=9.90E-07）。
局限性，谨慎的理由：尽管总体分析的统计效力是适当的，但进行的亚表型分析的计数要低得多，这可能会影响对具有低至中等风险影响的遗传变异的鉴定。应在更大的SCO研究队列中进行独立研究，以证实我们的发现。
这一发现的更广泛的意义：不明原因的SPGF的分子机制基本上是未知的。我们的数据表明共同的遗传变异在SCO（NOA最极端的组织学表型）的发展中起着相关的作用。SCO的特点是生殖细胞的丢失，因此，意味着TESE失败的概率相当高。
试验注册号：不适用
