Christos Venetis：
博士，新南威尔士大学，
卫生大数据研究中心和妇女儿童卫生学院，澳大利亚。
新南威尔士大学的高级讲师；
IVF Australia 临床研究总监。
研究方向：卵巢刺激，子宫内膜容受性和生殖流行病学。
这张幻灯片声明了与这项工作相关的潜在利益冲突( 并进行了作者介绍）。
在控制性卵巢刺激过程中，垂体脱敏可以通过应用激动剂或者拮抗剂来实现。
无论是否应用口服避孕药预处理，拮抗剂方案中的固定方案一般在刺激周期的第 5 天或者第 6 天开始每天给予拮抗剂，或者是灵活方案基于卵泡的大小或者血清激素情况来给予拮抗剂。
然而，目前尚不清楚这些方案之间是否存在疗效差异。
众所周知，垂体间质脱敏可以通过 GnRH 激动剂或拮抗剂来实现。GnRH 拮抗剂的应用越来越广泛，主要是由于其有效性和安全性的结合。
GnRH 拮抗剂通常从刺激第 5/6 天开始每天给药，不论有没有口服避孕药或其他激素治疗方式的预处理，这通常称为固定方案。或根据卵泡大小和 / 或血清雌二醇水平给药，通常称为灵活方案。然而，目前仍然不清楚这些方案是否存在疗效差异。
目的：
为了确定最佳的拮抗剂方案
通过在COS和ART之后比较以下分组的拮抗剂方案对LBR、OPR疗效：
1.拮抗剂方案灵活方案和第5/6天的固定方案
2.西曲瑞克和加尼瑞克
3.GnRH是否口服避孕药预处理
通过对所有RCT的研究进行meta分析，RCTs包括拮抗剂方案与长方案的对比。
方法:
系统综述和meta分析
根据PRISMA指南，对截至2018年12月8日的（无日期限制）英文研究进行了系统综述和meta分析
关键词：
Cetrotide 西曲肽、欣得泰
Cetrorelix 西曲瑞克
cetrorelix acetate 西曲瑞克醋酸盐
Ganirelix 加尼瑞克
ganirelix acetate 加尼瑞克醋酸盐
ganirelix diacetate 加尼瑞克双醋酸盐
Orgalutran 柔妊孕
Antagon 二磷酸腺苷
数据来源:
MEDLINE (Ovid platform)
EMBASE (Ovid platform)
Cochrane Central Register of Controlled Trials
SCOPUS
Web of Science
入选标准：
RCTs评估:
灵活方案与第5/6天固定拮抗剂方案比较
加尼瑞克与西曲瑞克的比较
激素预处理与没有预处理/或其他激素预处理方案的比较
激动剂长方案与任何上述拮抗剂方案的比较
排除标准：
伪随机研究
非随机研究
研究不对称
干预措施
不使用拮抗剂/激动剂/促性腺激素的研究
这张幻灯片描述了我们系统综述和 meta 分析的一般方法。不用说，它遵循的是标准的方法论。也不过就是针对传统的、成对的 meta 分析和网络 meta 分析。
具体地说，两位独立研究 RCTs 的人员检索了截止到 2018 年 12 月 8 日的文献，比较了第 5/6 天的固定方案与灵活方案、加尼瑞克与西曲瑞克、激素预处理与无激素预处理的区别，或不同激素预处理之间的区别。当然为了 Meta 分析的目的，上述所有的拮抗剂方案都有一个长激动剂方案。我们排除了伪随机试验、非随机研究与非对称联合干预研究，当然也排除了没有拮抗剂激动剂或促性腺激素的研究。
Meta分析
meta分析用直接和间接的数据来验证结果和增加可信度。
由于没有证据表明两两直接比较会有疗效差异的情况，以下的干预措施被认为疗效相似
是否有激动剂的预处理
-不同的GnRH激动剂
-不同类型口服避孕药预处理的选用/剂量/用法/无激素处理时间间隔
-不同雌激素药物预处理的选用/剂量/用法
-不同孕激素药物预处理的选用/剂量/用法
-第5/6天固定拮抗剂方案的比较
出于 meta 分析的目的，我们决定继续进行，因为我们觉得通过使用直接和间接数据，我们将有机会验证研究结果并提高精准度。
由于没有证据表明两两直接比较会有疗效差异的情况，以下的干预措施被认为疗效相似 : 激动剂预处理与无激动剂预处理、不同的 GnRH激动剂与本张幻灯片中呈现的余下的所有其它方案措施。
结果
文献检索
● 检索出 5538 个合适的研究记录
● 72 项精准研究记录被纳入系统综述和 69 项研究记录能够为
医学 meta 分析提供数据支撑
● 所有研究记录被按质量分低到中等
● 被纳入的研究记录中：
- 52 个对拮抗剂和激动剂方案进行比较
- 6 个对拮抗剂的固定方案和灵活方案进行比较
- 13 个对不同的预处理方式和无预处理进行比较
- 2 个对西曲瑞克和加尼瑞克进行比较
在这张幻灯片中，你们可以在右手边看到流程图，它描述了鉴定和选择合格研究结果的过程。正如您所看到的，我们最初能够检索出5538 个基本符合审查标准的研究记录，再经过对这 5538 个记录的标题、摘要和全文的详细审查，从中又提取出了 72 项独立研究纳入到了我们的系统综述中，72 项中有 69 项能够为医学 meta 分析提供数据支撑。
所有的研究记录都按质量评分，归为了低到中等。在被纳入系统综述的研究记录中有 52 个是比较了 GnRH 拮抗剂和激动剂，而且已经被用于网络 meta 分析；6 个比较了 GnRH 拮抗剂的固定方案和灵活方案；13 个比较了多种类型预处理之间的不同以及与无预处理之间的比较。2 个直接比较了加尼瑞克和西曲瑞克的不同。
结果：两两比较的meta分析
固定与灵活方案相比
活产率：没有相关研究报道
持续妊娠率（5个随机对照试验，患者数=703）：灵活方案比固定方案的持续妊娠率低。
现在来看看我们两两比较的 meta 分析的结果，关于固定和灵活方案，我们可以看到，没有活产率对比的随机对照试验。另一方面，其中5个随机对照试验中有700多名患者的持续妊娠率记录。根据对这些研究的meta分析，采用灵活方案的持续妊娠率低于固定方案的持续妊娠率，相对风险为 0.74，对应于相对降低 26%。
口服避孕药的预处理与否的比较
亚组分析
当超声作为唯一标准时，固定方案优于灵活方案
在正常反应人群中，两种方案没有明显差异
当只有西曲瑞克作为研究对象时，也是没有明显差异
我们还进行了一些亚组分析，我们发现，当超声波作为唯一的标准时，固定方案依然优于灵活方案。但当我们只看正常反应者或仅使用了西曲瑞克的研究记录的人群时，相对风险同样小于 0.79，尽管并不显著。
结果: 两两比较的meta分析
加尼瑞克对比西曲瑞克
● 活产率(n = 1)
- 只有一项研究报告了活产
● 持续妊娠率(n = 0)
- 没有关于持续妊娠率的研究
接下来我们进行的比较涉及到两种最常用的拮抗剂，如西曲瑞克和加尼瑞克。只有一项研究报告了活产率，而且两种拮抗剂之间没有显著差异。没有研究报告持续妊娠率。
结果：两两比较的meta分析
口服避孕药预处理与否
活产率（n=125）：没有区别
持续妊娠率（n=1244）：口服避孕药预处理的持续妊娠率降低
现在，我们继续比较一下在拮抗剂方案中使用口服避孕药与不进行预处理 / 安慰剂的效果。只有两项涉及 125 名患者的研究报告了活产率。而效果量的比较表明在持续妊娠率方面两组间没有差异。另一方面，总样本量是前者的10倍时（接近1250例），OCP治疗与持续妊娠率的显著降低相关，相对风险为0.79，对应于相对减少21%。
结果：两两比较的meta分析
口服避孕药预处理与无预处理
亚组分析：
在固定拮抗剂方案中，口服避孕药预处理与无口服避孕药预处理相比持续妊娠率更低。只有一项研究报道了灵活方案
当使用加尼瑞克时，口服避孕药预处理会降低持续妊娠率。没有关于仅使用西曲瑞克的数据
在正常反应人群中，没有显著区别，仅有一项研究是关于未被选择的反应人群。
我们也做了一些亚组分析。我们看到，当仅分析使用了固定方案的，或仅分析使用了加尼瑞克的，或仅分析正常反应者的研究记录时，相对风险仍然非常相似。尽管在上述最后一种情况中并没有统计学意义。
结果：两两比较的meta分析
预处理方法的比较：
以下预处理方法在活产率和持续妊娠率上，没有显著差异或者没有充足的数据支持：
雌激素与口服避孕药预处理
雌激素与没有雌激素预处理
孕激素与雌激素预处理
孕激素与口服避孕药预处理
孕激素与没有孕激素预处理
最后，对于这张幻灯片中呈现的各种比较并没有显著差异，或者是其中涉及到的数据不足以得出有关活产 / 持续妊娠率具有组间差异的结论。
Meta分析：
总之，有 68 项 RCT 研究报道了至少一种妊娠结局，没有关于所有三种结局的研究报道，拮抗剂固定方案是在所有的结果当中共同用到的比较方案。
来看网络 meta 分析的结果，总共有 68 组随机对照试验，包含超过 11000 多名患者，每一位都报告了至少一个妊娠结局。在接下来的几张幻灯片中，所有的结果都选择了不做预处理的拮抗剂固定方案作为共同比较方案。
结果：网络Meta分析
活产率：
13项RCT研究
总之，没有充分的证据显示拮抗剂固定方案和其他方案相比在活产率上有区别。
SUCRA得分提示不经预处理的拮抗剂固定方案在活产率方面来看，可能是最佳的GnRH拮抗剂方案。
就活产而言，只有 13 个随机对照实验数据（包括 2365 名女性）。总的来说，没有充分证据表明未做预处理的拮抗剂固定方案与其他方案之间存在差异。然而，在 meta 分析中使用的 SUCRA 评分（据此可判断哪种方案可能最有效）是 meta 分析中用到的一种矩阵，用来对干预措施进行排序，结果表明不经预处理的拮抗剂固定方案可能是活产率的最佳 GnRH 拮抗剂方案，得分为 69%。
持续妊娠率：
● 41项RCT研究（n=8009名女性）
● 与无预处理的拮抗剂固定方案相比：
- 口服避孕药预处理的拮抗剂固定方案的持续妊娠率（OPR）更低
- 无口服避孕药预处理的拮抗剂灵活方案的持续妊娠率更低（具有边界差异）
SUCRA评分（83%）表明，在持续妊娠率方面，无预处理的拮抗剂固定方案可能是最佳的GnRH拮抗剂方案
在持续妊娠率方面，随机对照实验的研究数量明显增加到 41 组，包括 8000 余名妇女。与使用没有预处理的拮抗剂固定方案相比，使用口服避孕药预处理的拮抗剂固定方案的相关持续妊娠率更低 , 相对风险为 0.84。如果将无预处理的固定方案和无预处理的灵活拮抗剂方案进行比较，灵活方案与较低的持续妊娠率相关。这一发现具有边界差异。同样，SUCRA 评分表明，不经任何预处理的拮抗剂固定方案可能是最佳的 GnRH 类型。这个方案在持续妊娠率方面的得分是 83%。
两两比较的meta分析：
固定方案和灵活方案
没有研究报道活产率
相比固定方案，灵活方案有更低的持续妊娠率
对于西曲瑞克和加尼瑞克，在出生率或者持续妊娠率上没有区别
有无预处理：在出生率上没有区别，口服避孕药预处理有更低的持续妊娠率
亚组分析表明：对于固定方案或者加尼瑞克给药方案，口服避孕药预处理有更低的持续妊娠率
对于西曲瑞克有/没有避孕药预处理，尚没有关于持续妊娠率的数据
从直接两两比较的 Meta 分析得出结论：与固定方案相比，灵活方案有更低的持续妊娠率相关。根据可获得的有限数据来看，西曲瑞克和加尼瑞克之间没有区别。此外，与未进行预处理相比，口服避孕药预处理与持续妊娠率下降相关。对于其他任何类型的激素治疗我们没有足够的研究证据。
总之，网络meta分析支持了两两比较的meta分析结果
- 没有充足的证据证实，无预处理的拮抗剂固定方案对比其他方案在活产率方面有区别
- 用口服避孕药预处理的拮抗剂固定方案比无预处理的拮抗剂固定方案有更低的持续妊娠率
- 无预处理的拮抗剂灵活方案与无预处理的拮抗剂固定方案相比，有更低的持续妊娠率
- 基于活产率和持续妊娠率，SUCRA评分建议将无预处理的拮抗剂固定方案作为最佳的GnRH拮抗剂方案
meta 分析的结果貌似在很大程度上证实了 meta 分析两两比较的结果。SUCRA 分数表明没有任何预处理的拮抗剂固定方案在活产率和持续妊娠率方面可能都是最佳的。
● 需要越来越多的研究来评估西曲瑞克和加尼瑞克疗效的不同，还有不同预处理的效果（例如雌激素或者孕激素），还有在不同人群中最佳的拮抗剂方案（卵巢低反应/正常反应/高反应人群）
● 而且，鲜有拮抗剂的应用管理被标准化，在临床实践中其应用的变动性很大。
● 将来的研究要考虑到不同医生应用GnRH拮抗剂的不同标准。
显然 , 这个系统的回顾和 meta 分析还是有很大的可提升空间 , 需要更多的精确设计后的随机对照实验提供证据支持。如西曲瑞克和加尼瑞克间的比较 , 不同预处理干预间的比较 , 拮抗剂灵活方案的启动标准和不同类型的最优拮抗剂方案，低、正常、高反应的典型病例。
亲爱的同事们，这是表明并非所有拮抗剂方案在疗效上都相同的首次系统综述。在拮抗剂被引入临床实践 20 年来，我们需要继续研究，以确保我们为患者提供最有效和安全的治疗。然而，根据迄今已有的证据，无预处理的拮抗剂固定方案似乎是用于 IVF 患者卵巢刺激控制的最佳拮抗剂方案。谢谢。
