Alexandros I. Daponte，德国慕尼黑大学 医学博士 妇产科主任
当妊娠期发生出血时我们面临的问题是：本次妊娠是否有活力。当我在评估孕周的时候，我必须要清楚我们期望看到的情况。当孕周＜5 周，HCG＞50IU/L， B 超可见2-5mm 小胎囊。 当HCG 在1500-2000IU/L 时，孕周大致为5.5 周，B 超可见孕囊中出现卵黄囊，当我们看到卵黄囊就可以排除宫外孕了。孕6 周时，B 超可见胚极。孕6.5 周时，B 超可见胎心跳。
如果B 超没有发现明确的图像，孕妇伴有出血症状，此次妊娠是否还有活力是否还有存活的潜能。
宫内妊娠无法存活的征象：妊娠囊＞10mm 时, 无卵黄囊
妊娠囊＞20mm 时, 无胚极
顶臀径＞5mm 时, 无胎心活动
该数据来自Barnhart KT, Ectopic Pregnancy NEJM, 2009
有流产风险的妊娠和不明部位妊娠很复杂，我参考ESHRE 共识有关于不具备存活能力的妊娠丢失的术语
常用的术语有:
1. 宫内妊娠（可见和非可见的宫内妊娠）
2. 失败的宫内妊娠
3. 异位妊娠
4. 持续的不明部位妊娠, 它是指存在妊娠的征象，但是部位不明
我们都知道潜在的异位妊娠能导致大出血甚至是死亡，当患者来到门诊，通常未见妊娠部位妊娠的流血最终约有17-41%是宫内妊娠。
如果妊娠继续，我们不知道妊娠部位这种情况占47%-70%，当有这些情况我们可以考虑失败的不明部位妊娠：CRL＞7mm 时，无胎心；平均孕囊直径＞25mm 时，无其他可见结构。失败的不明部位妊娠的定义为：首次随访后2 周复查妊娠试验阴性。
EP 异位妊娠--8%-16% PPUL
持续的不明部位妊娠：＞3 次以上的血清学HCG 水平变化小于15%，同时经阴道超声
未发现妊娠部位
流产和异位妊娠症状相似，发生在输卵管的异位妊娠占98%，其他一些部位也可发生异位妊娠，目前我们没有所期望的生物标志物需要更多的研究来鉴别。如果我们发现持续的不明部位妊娠，我们不知道这是否是妊娠了还是葡萄胎等，所以仍然需要更多的研究来解释。
如果总结其发病率，在欧洲和美国异位妊娠占所有妊娠的1-2%
但是1-2%的发病率也很重要，因为CDC 报道异位妊娠占所有妊娠的2%，但是真实的发病率很难估计，因为一些病人在门诊治疗未被记录。在2011-2013 年期间美国的异位妊娠破裂占妊娠相关死亡的2.7%，也是出血相关性死亡的主要原因。18%的异位妊娠表现为早期妊娠时阴道流血、腹痛，或者两者同时发生。
为了指导异位妊娠的诊断，我们需要记住这些数据：大约50%的异位妊娠没有发现危险因素 ；既往有一次异位妊娠史，再次发生异位妊娠机率约为10%；既往曾发生2 次及以上的异位妊娠，再次发生异位妊娠机率为25%。
既往输卵管损伤仅次于盆腔感染、既往盆腔和输卵管手术。不孕史也会增加异位妊娠的风险，不管何种方式怀孕。ART 辅助妊娠：输卵管不孕，多胚胎移植。IUD 是低危险因素，虽然IUD 可以有效避孕，但是带有IUD 的女性妊娠患者中有53%是异位妊娠。
我们必须明确的强调：在全球，沙眼衣原体发病率上升会导致异位妊娠发病率的上升
异位妊娠有许多的发病机制，时间有限我不在此详细赘述。但是很重要的一点是我们需要生物标志物来从有活力的宫内妊娠中和流产中排除异位妊娠。
延误诊断导致了死亡率和发病率高；目前异位妊娠诊断主要依赖于超声和系列βHCG-----低阳性率导致反复检测。
生物标志物的角色:
1. 预测异位妊娠、流产、有活力妊娠的结局
2. 管理过程的决策
系列HCG，指的是3 次样本的HCG 检查，根据HCG 的水平，有不同的可能：
Likely 失败的不明部位妊娠 PUL--------------HCG 比率≤0.87
Likely 异位妊娠/PPUL----------------HCG 比率≥0.87/HCG≤1.66
Likely 持续的宫内妊娠 IUP---------------HCG 比率≥1.66
异位妊娠增加了医疗系统的开销，即使在一些像苏格兰的小国家，如果国家卫生局投资研发出有效的生物标志物，每年可节省约1 百万英镑。
我们需要研发新的生物标志物，但是想要研发需要经历这5 个阶段：实验研究----临床试剂研发验证----回顾性研究和纵向研究-----前瞻性研究-----在临床实践中评估生物标志物。
虽然目前发现了20 多种异位妊娠相关生物标志物，但是很多都处于第二个阶段（下一位讲者的观点）
在选择的过程中，很多物质都显示出一定的前景，左边图是根据与输卵管、子宫、黄体、滋养层细胞、炎症、血管形成相关将这些标志物分类。右图是备选标志物的目录，它们都可以检测，可以联合使用这些标志物。
如果想找出一种最有趣的标志物，我们以HCG 作为开始。
我们知道，超声能看到宫内妊娠囊，则HCG 的水平在1500-200050IU/L 之间，48hours 后重复测量HCG 降低25%，可以判定为无活力胚胎
如果在第四天再次测量HCG 会提高诊断的准确性。预测甲氨蝶呤治疗成功的效果，药物治疗异位妊娠的HCG 截断值2121MIU
2 次HCG 值（0 和48 hours），在day 4 再检测1 次HCG ---------异位妊娠诊断率提高了9.3% /L
为了避免终止有活力的妊娠，不应该仅根据一次HCG 来决定血液动力学稳定的不明部位妊娠患者的结局
HCG 也可用于异位妊娠期待治疗的管理。
其他与滋养层功能异常的标记物有Follistatin、PAPPA、SP-1、hPL、ADAM12、AFP（讲者未做详细介绍，一语带过）
PPT：在异位妊娠的预后中的研究: 在手术或保守治疗的异位妊娠患者的HCG 彻底清除的随访研究中，稳步下降的HCG 较停滞的HCG 有较短的随访时间
滋养层功能异常的标记物------microRNAs
另一个重点是microRNA，其与异位妊娠的结局相关。妊娠期，胎盘、胚胎组织、子宫内膜可能表达microRNA。异常妊娠可能改变microRNA 的分布，异位妊娠患者的血清中有microRNA
microRNA 还参与了胚胎植入过程
异位妊娠患者的microRNA-324-3p 升高。microRNA-324-3p 可抑制 3’-UTR of KISSpeptins。 它还可以调节MMP 和VEGF 的表达，这些物质都可以在未来用于鉴别异位妊娠
讲者：我们都知道一个非常重要的测试--就是孕激素，当P 值在 3.2-6ng/ml 时，可以预测无活力妊娠，很多研究都认可孕激素预测无活力妊娠，但是很难区别无活力妊娠和异位妊娠，因此需要其他的标志物，在超声确定前来排除异位妊娠
PPT 内容：
1 、孕酮在异位妊娠和异常的宫内妊娠均较正常的宫内妊娠低
2、 一项meta 分析：截断值 3.2-6ng/ml 时，孕酮预测无活力妊娠的灵敏度74.6%，特异度98.4%。不能区别异位妊娠。（另一项meta 分析截断值＜5ng/ml）
3、 孕酮值高但是超声不能确定时-------不能排除异位妊娠
4 、孕酮＜5ng/ml 与无活力妊娠相关；孕酮＞20ng/ml 与宫内有活力妊娠相关
5 、然而相当多的异位妊娠孕酮值在5-20ng/ml，这就使其在排除异位妊娠方面受到限制
6、 一项前瞻性研究显示（共252 例不明部位妊娠患者），当孕酮为10nmol/l 时，不明部位妊娠失败的阳性预测值为98.2%
7 、一项研究现实：期待治疗成功的异位妊娠患者中，血清HCG 和孕酮水平很低。
今年的一篇文章研究了血清生物标志物预测异位妊娠期待治疗的成功率，HCG 和P 低水平是很好的预测。
黄体功能异常的标记物-----雌二醇、InhibinA（讲者未详细叙述）
PPT：
1、 Guillaume 研究发现：异位妊娠患者 E2 水平＜650pg/ml 时，灵敏度100%，特异度99%。 但是Witt 并没有发现这样的结果。
2、Mantzacinos 研究发现: 有活力的宫内妊娠E2 水平持续升高。然而异位妊娠的E2 值在6 周时处于停滞，妊娠8 周后开始下降。
血管形成相关的标记物-----VEGF（其他标志物：PIGF）
1 、VEGF 在母胎界面的血管形成具有重要作用
2 、母亲血清 VEGF 浓度与滋养层植入输卵管的深度相关
3 、一项对照研究显示：VEGF 截断值为200pg/ml，预测异位妊娠的灵敏度60%，特异度90%.
4 、我们的研究发现：VEGF 截断值为174.5pg/ml，预测异位妊娠的灵敏度78%，特异度100%.
5、Rausch 发现：VEGF 的水平在异位妊娠、正常或异常的宫内妊娠中没有差异
6 、Dapoate 研究显示：VEGF 和孕酮在异位妊娠和异常的宫内妊娠是有价值的
7、 VEGF 和P 激素在鉴别异位妊娠和非正常宫内妊娠具有价值
血管形成相关的标记物-----PIGF
尽管有研究显示其具有价值，但是现在并没有得到广泛认可
血管形成相关的标记物-----sFLT-1
我们发现异位妊娠中sFLT-1 的水平低于正常妊娠，可能是更有效的标志物，2020 年的研究显示了与HCG 相比sFLT-1 重要的价值（有待更多的研究）
血管形成相关的标记物-----Angiopoietins
1 、我们研究显示：在异位妊娠中Ang-1 和Ang-2 及两者的比率均低于宫内妊娠。异位妊娠中滋养层Ang-1 mRNA 的表达水平低于宫内妊娠，然而Ang-2 mRNA 的表达水平高于宫内妊娠
2 、Schneuer 等人发现：Ang-1/Ang-2 比率低与早期妊娠的不良妊娠结局有关
3 、Ang-2 和Ang-1
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