超说明书用药是指药品使用的适应证、给药方法、剂量、用药途径、适用人群等不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。2021年《中华人民共和国医师法》明确超说明书用药管理具体要求，详见第二十九条：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好的治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。临床医师、药师及相关护理人员等应在多学科合作的基础上，根据患者治疗需求和循证医学证据，从超说明书用法的必要性、有效性、安全性等多维度探讨超说明书用药的合理性，定期更新调整知情同意书内容，以确保患者正确理解、明确知情。同时应注意，超说明书用药是发生药品不良事件的危险因素之一，临床医生应充分说明相关用药方案及潜在的风险，同时应掌握不良反应的监测及处理的方法。
复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)合并抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)的一线治疗方案为小剂量阿司匹林(low dose aspirin,LDA)联合低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH),必要时加用羟氯喹或糖皮质激素(glucocorticoid,GC)等药物治疗。但上述药品说明书适应证均不包含APS,且提及妊娠期及哺乳期女性慎用，均属超说明书用药。近年开展的临床研究和不断更新的国内外指南为RSA合并APS的诊疗提供了依据，因此有必要对超药品说明书治疗的研究进展进行总结，并形成专家共识，以便临床医师、药师及相关护理人员有所依据，并对药物应用进行必要的说明及监测。
1共识涉及的定义及诊断标准
1.1复发性流产
我国将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失(早期流产、死胎),包括生化妊娠定义为RSA。目前已知的主要病因包括遗传学因素、解剖因素、自身免疫性疾病、血栓前状态、内分泌因素等。
1.2 APS及产科APS(obstetric APS,OAPS)
APS以血栓形成、病理妊娠为主要临床特征，伴有实验室检查持续性抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPLs)阳性的自身免疫疾病，是复发性流产的重要病因，在RSA人群中发病率约为15%[2。分类标准：2006年悉尼修订标准作为APS的分类标准沿用至今，见下页表1³。诊断APS必须同时具备至少一项临床标准和至少一项实验室标准。APS按照临床表现不同可分为血栓性APS(thrombotic APS,TAPS)及OAPS。典型OAPS是指至少具有一项病理妊娠的临床标准和一项实验室标准的APS。2023年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病学联盟(EULAR)新发布的APS标准主要在病理妊娠、血栓事件、血小板减少、瓣膜损害及实验室诊断等方面进行分级聚类、加权和风险分层。目前暂未有根据2023年ACR/EULAR指南的APS分类标准所修订的OAPS诊断共识，因此本共识OAPS及相关定义参照2020年由中华医学会围产医学分会制订的《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》2。
1.3难治性0APS(refractory OAPS)
难治性OAPS是指典型OAPS患者既往妊娠发生抗磷脂抗体相关的产科不良结局，在接受阿司匹林和LMWH联合治疗后，仍然发生妊娠丢失、子痫前期或HELLP综合征及孕34周前的早产[2,4。1.4灾难性APS(catastrophic APS,CAPS)CAPS是APS的一种临床罕见特殊类型，病情急骤(1周内)、广泛的血管内血栓形成、多器官功能衰竭伴系统性炎症反应，死亡率极高，该病由Ashenson于1992年提出，又称为Asherson综合征、爆发性抗磷脂综合征、恶性抗磷脂综合征4]。
注：非典型OAPS以及反复种植失败等疾病的超说明书用药因循证医学证据不足，因此不在本共识讨论范围。
2共识形成方法
本共识的制定参考了美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)、欧洲抗风湿病联盟(European Alliance ofAssociation for Rheumatology,EULAR)、美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)等学术组织的APS相关指南，以及最新的基于临床研究的循证医学证据。我们采用两轮德尔菲法进行专家意见征询，形成适合我国国情的RSA合并APS超说明书用药中国专家共识，详细步骤如下：
本共识由中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会发起，并成立了一个多学科工作组，其中包括产科学、生殖医学、风湿病学、药学等学科的专家。根据共识涉及的关键问题进行了大规模的证据检索，遵循人群、干预、对照和结局的原则。我们使用了多个数据库，包括PubMed、Embase、Clinical tral、Cochrane Library、Web ofScience、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯网和中国生物医学文献数据库等。根据牛津循证医学中心的标准，我们对所获得的证据进行了评价，并将证据分为五个级别，分别是I级、Ⅱ级、Ⅲ级、V级和V级。基于评价结果，提出了推荐意见，分为强推荐和弱推荐。证据的检索与评价工作由中山大学孙逸仙纪念医院和中国医科大学附属盛京医院共同完成。在评价小组提供的国内外证据的基础上，我们同时考虑了符合我国国情的偏好和价值观，以及干预措施的成本和利弊，初步拟定了临床问题的推荐意见。共识工作组通过德尔菲法，先后两次通过问卷星征询专家意见。对推荐意见进行进一步修改后，共识讨论专家于2023年8月进行面对面评议，并形成最终版共识。本共识的制定过程参考了2016年中华医学会发布的《CSRM指南共识的制定规范(2016)》,我们起草了共识文稿，并在内部进行了审议，形成了征求意见稿。随后通过中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会公开征求意见，并根据反馈结果对草稿进行完善，形成最终稿。
3超说明书用药推荐意见及循证证据
3.1阿司匹林
阿司匹林(aspirin)为非留体抗炎药，属于一种非选择性环氧化酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂。它通过减少血小板中血栓素A2(thromboxane,TXA2)的生成，从而抑制血小板聚集，防止血栓形成。国内药品说明书所涉及适应证包括：主要用于抑制血小板黏附和聚集，减少动脉粥样硬化患者心肌梗死、短暂性脑缺血发作或脑卒中的发生。因此，用于RSA合并APS治疗属超适应证及超人群用药范畴。
【专家建议】
RSA合并OAPS患者既往无血栓病史，对于有计划妊娠的患者，建议整个妊娠期每天口服LDA 50～100 mg,妊娠36周后可停用LDA,理想情况下建议分娩前7~10 d停用LDA(证据等级lIa,强推荐)。
RSA合并血栓病史APS患者，建议整个妊娠期每天口服LDA 50~100 mg(证据等级Ⅲb,强推荐)。
阿司匹林用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
2018年ACOG《LDA在妊娠期的使用》指南建议：存在一项及以上子痫前期高危因素(包括既往子痫前期病史，特别是伴有不良妊娠结局、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)或抗磷脂抗体综合征等)的孕妇，应预防性使用LDA治疗。从妊娠12~28周(最好在16周前)开始每日预防性使用LDA(81 mg/d),持续至分娩6。2019年EULAR指南建议患者在妊娠期间联合使用LDA和LMWH治疗7。2020年由中华医学会围产医学分会制订的《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》建议妊娠期每天应用LDA,个体化调整剂量，无血栓史患者至妊娠36周或分娩前7~10 d停用²。
(2)临床研究：
联合多项对RSA合并APS患者的随机对照试验的荟萃分析显示使用LDA加LMWH作为一线治疗]。
(3)IBM MICROMEDEX数据库：
FDA分级为B级，LDA治疗APS推荐级别Ⅱb级，证据强度B类。
(4)母胎安全性及注意事项：
说明书指出妊娠最后三个月的妇女应禁用本品，因阿司匹林可通过胎盘屏障，服用高剂量阿司匹林(>300 mg/d)可能导致产后出血、先天性畸形风险增加。然而，目前多项研究证据提示在妊娠期间LDA应用安全性高，既不增加母体并发症的风险，亦不增加胎儿畸形风险，但阴道出血风险增加91]。APS指南及共识治疗中提及的治疗剂量均为小剂量。用药期间应监测出血倾向、血小板计数、凝血功能等，可根据血小板聚集功能和血栓弹力图来调整用药。
阿司匹林与LMWH等抗凝药联合用药，增加注射部位皮肤瘀斑发生风险；因阿司匹林属非甾体抗炎药，对于重度葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者，阿司匹林可能导致溶血或溶血性贫血；哮喘患者慎用，需警惕阿司匹林过敏所致急性呼吸道症状；与胰岛素或口服降糖药物同时应用时，药物降糖效果加强；阿司匹林与糖皮质激素长期联合应用，尤其是大量应用时，需注意消化道溃疡和出血风险。
需要指出的是，当患者尚不明确妊娠部位但有必要用药时，应充分告知患者一旦出现阴道流血、腹痛，应随时就诊，排除异位妊娠风险。
3.2低分子肝素
LMWH分子链小于18个糖单位，无法结合FIIa因而部分丧失了抑制FIIa的能力，相对于抗FIla,其抗FXa活性更高，抗FXa与抗FIla效价比约为(2~4):1,具有不通过胎盘屏障、出血率低、对胎儿无致畸等特点，为孕产妇抗凝治疗的首选药物。国内药品说明书中适应证为：用于预防及治疗静脉血栓栓塞性疾病，治疗不稳定
性心绞痛及部分心肌梗死。RSA合并APS妊娠期使用LMWH,属于超适应证及超人群用药。
【专家建议】
RSA合并OAPS患者既往无血栓病史，建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量LMWH,孕后口服LDA联合皮下注射预防剂量LMWH(证据等级Ia,强推荐),分娩前12~24 h需停用LMWH,分娩后使用预防剂量LMWH至少产后6周(证据等级IV,弱推荐);
RSA合并血栓病史APS患者，建议计划受孕当月月经干净开始给予治疗剂量LMWH,孕后口服LDA联合皮下注射治疗剂量LMWH(证据等级Ia,强推荐),分娩前12-24h需停用LMWH(证据等级IV,弱推荐)。分娩后使用治疗剂量LMWH至少产后6周(证据等级IV,弱推荐)
注：(1)预防剂量：依诺肝素，40001U,每日一次，皮下注射；达肝素，5000 IU,每日一次，皮下注射；那曲肝素，28501U,每日一次皮下注射。
(2)治疗剂量：依诺肝素，100 W/kg,每12 h1次，皮下注射；达肝素，200 U/kg,每日一次，皮下注射，或100 IU/kg,每12 h1次。LWMH用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
目前国内外相关指南中均将LMWH作为治疗RSA合并APS患者的常用药物。2016年EULAR关于SLE及APS患者备孕指南中指出SLE相关APS或者原发性APS,推荐联合使用LMWH及LDA以降低不良妊娠风险12]。2018年《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》对合并典型APS的RSA患者建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量LMWH并持续整个孕期(分娩前24~48 h停药，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周),期间可根据D二聚体水平调节LMWH用量]。2020年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》建议，OAPS妊娠期在继续应用LDA的基础上，加用LMWH²。分娩后使用预防剂量LMWH至少6周，以预防血栓形成。2021年我国《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》建议存在活动性自身免疫疾病的患者，评估并排除出血风险后，产后24 h启用LMWH持续用药至产后6周¹。
(2)临床研究：
对APS患者RCT研究的荟萃分析显示，与单独使用LDA相比，联合使用LMWH可显著降低流产率，增加活产率[15。
(3)IBM MICROMEDEX数据库：
未提及LMWH用于APS或RSA治疗。用于妊娠期血栓形成治疗推荐级别I级，证据强度B类。
(4)母胎安全性及注意事项：
目前的临床研究数据未显示LMWH具有致畸作用。动物研究未显示致畸性或胚胎毒性。在人体中，没有证据表明LMWH可透过胎盘屏障。
对于接受LMWH治疗的孕妇，应密切监测出血或过度抗凝的风险，并应告知患者用药期间有出血的风险。严密观察用药过程中患者是否有鼻衄、牙龈出血、皮肤黏膜出血等情况。用药期间每2~4周监测凝血功能，每1~2月监测肝肾功能。对于肥胖、消瘦或肌酐清除率<30 mL/min的患者，建议监测抗凝血因子Xa活性，依据抗凝血因子Xa活性调整LMWH剂量，避免剂量不足或过量。治疗期间需监测血小板计数，如检测到血小板数量较给药前下降30%～50%,要警惕肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)可能。使用LMWH出现HIT较为罕见，注意与自身免疫病所致血小板减少相鉴别。因HIT常发生在开始治疗后的第5-21天，推荐初次使用LMWH治疗2周内监测血小板数量，若结果稳定，建议每月复查血小板计数。如果存在提示HIT的临床症状，如任何新发作的动脉和/或静脉血栓栓塞、过敏反应等，应检查血小板计数。如果观察到血小板计数显著减少，停止使用LMWH,并可考虑换用磺达肝癸钠等非LMWH抗凝药物治疗。
需要指出的是，若患者尚不明确妊娠部位但有必要用药时，应充分告知患者一旦出现阴道流血、腹痛应随时就诊，排除异位妊娠风险。
3.3磺达肝癸钠
磺达肝癸钠是一种以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础人工合成的戊多糖，由抗凝血酶介导对FXa发挥抑制作用，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。与LMWH不同，磺达肝癸钠不与血小板因子IV结合，也不与来自HIT患者的血浆发生交叉反应，具有更好的抗凝活性和更长的半衰期(17-21 h)16]。国内药品说明书适应证为接受重大骨科手术的患者、不稳定性心绞痛/心肌梗死的治疗。RSA合并APS妊娠期使用磺达肝癸钠进行治疗，属超适应证及超人群用药。
【专家建议】
RSA合并APS使用LMWH期间如出现重度肝功能异常、严重过敏、HIT等不良反应，需要停用LMWH,因抗凝治疗的必要性，可谨慎使用磺达肝癸钠治疗(证据等级Ⅲ,弱推荐)。
磺达肝癸钠可用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
2022年国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会编写的《复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识》中建议，当出现中重度的肝功能受损、HIT、较大的绒毛膜下血肿可使用磺达肝癸钠作为抗凝药物的代替，同时能显著降低出血风险等不良反应[7]。2022年中华医学会临床药学分会编写的《磺达肝癸钠药学实践专家共识》推荐对于既往有急性HIT病史或血小板计数低于50×10°/L的妊娠期患者，若必须考虑抗凝用药，可谨慎使用磺达肝癸钠[。RSA合并血栓前状态患者，在备孕当月月经结束后开始抗凝治疗，首选LMWH,若存在LMWH使用禁忌，可谨慎使用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠在国内外指南中均不作为一线用药应用。
(2)临床研究：
2023年一项荟萃分析全面比较RSA患者接受磺达肝癸钠和LMWH治疗的妊娠结局和不良事件，与LMWH相比，磺达肝癸钠在RSA患者中的不良事件较少，妊娠结局相似。
(3)IBM MICROMEDEX数据库：
未提及磺达肝癸钠用于APS或RSA治疗。FDA药物描述中提及一项针对5例孕妇的研究，孕妇在妊娠晚期使用磺达肝癸钠治疗，剂量为2.5 mg/d。其中4例孕妇的脐带血中抗凝血因子Xa活性升高，脐带血浆中的磺达肝癸钠浓度约为母体血浆中磺达肝癸钠浓度的1/10。新生儿未出现不良反应。对妊娠大鼠和妊娠兔在妊娠期第6~18天使用磺达肝癸钠(约为人体推荐剂量的32倍或64倍)进行了胚胎发育研究，没有发现对胚胎发育有不良影响的证据，且药物对其出生前和出生后的发育没有影响。
(4)母胎安全性及注意事项：
磺达肝癸钠可少量通过胎盘屏障，孕妇使用磺达肝癸钠的临床数据有限。磺达肝癸钠在妊娠期应用的安全性尚缺乏足够证据，因此不推荐将磺达肝癸钠作为APS的一线治疗药物。研究证实，磺达肝癸钠可分泌至大鼠乳汁中，关于磺达肝癸钠在人类母乳中的排泄，尚无公开数据，故在使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。
磺达肝癸钠的清除率随体重减轻而降低，体重小于50 kg的患者出血风险增加。磺达肝癸钠主要通过肾脏排出，因此肾功能损害患者，特别是肌酐清除率小于30 mL/min者，发生大出血和静脉血栓栓塞的风险均增加。严重肝功能受损的患者存在凝血因子缺乏，出血风险增加，应谨慎使用磺达肝癸钠，若转氨酶持续升高超过正常值3倍以上且伴有胆红素升高，考虑停药。目前国内有关磺达肝癸钠的研究较少，在临床实践中磺达肝癸钠安全性尚缺乏数据支撑，不作为一线用药。目前临床上使用LMWH出现严重过敏如大面积皮疹伴瘙痒，影响休息等症状时可考虑谨慎使用磺达肝癸钠。
2022年《磺达肝癸钠药学实践专家共识》推荐中指出磺达肝癸钠可作为LMWH围手术期预防VTE的替代选择[6。评估手术风险后，对于区域麻醉患者，磺达肝癸钠通常术前需停用2~4 d,术后6-8 h且导管拔除至少12 h后可考虑恢复给药(充分止血后)¹6。
3.4羟氯喹
羟氯喹(hydroxychloroquine)作为免疫调节剂，具有抗炎、保护血管内皮和免疫调节作用，通过稳定溶酶体
膜减少炎症因子产生，主要用于类风湿性关节炎、SLE等自身免疫疾病的治疗。RSA合并原发性APS妊娠期使用羟氯喹进行治疗，属于超人群和超适应证用药。
【专家建议】
羟氯喹可用于难治性OAPS患者，或存在抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗体患者或合并SLE等自身免疫疾病患者，建议妊娠前加用羟氯喹，妊娠期继续使用羟氯喹(证据等级Ib,强推荐)。
推荐羟氯喹用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
2019年EULAR指南推荐联合LDA及LMWH用于治疗失败的难治性OAPS患者，可考虑在妊娠前3个月加用羟氯喹7]。2020年ACR指南推荐抗Ro/SSA抗体和(或)抗La/SSB抗体阳性的风湿免疫疾病女性患者妊娠期使用羟氯喹01。2020年中华医学会围产医学分会发布的《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》推荐，对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫疾病、高风险aPL谱的OAPS患者，建议在妊娠前开始应用羟氯喹2。
(2)临床研究：
研究发现羟氯喹可降低aPL水平2¹,被广泛用于SLE等风湿免疫疾病，对于难治性OAPS患者可考虑联合LDA及LMWH的基础上加用羟氯喹。2021年一项单中心回顾性队列研究纳入了87例难治性原发性OAPS患者，分别接受LDA联合LMWH用药或LDA联合LMWH及羟氯喹用药，结果显示LDA联合LMWH及羟氯喹用药组活产率明显提高(97.1%vs.62.5%,P<0.001)²]。2020年一项多中心、开放标签、单臂、2期临床试验显示，既往妊娠合并先天性心脏传导阻滞(CHB)的抗Ro/SSA阳性的女性，在本次妊娠第10周结束前，患者每天接受400 mg羟氯喹，并在整个妊娠期间维持用药。观察妊娠期间胎儿出现的Ⅱ度或Ⅲ度CHB,前瞻性数据支持羟氯喹可使CHB发生率降低50%,提示在抗Ro/SSA阳性情况下，羟氯喹可作为二级预防胎儿心脏病的药物1²3。
(3)IBM MICROMEDEX数据库：
暂无羟氯喹用于APS或RSA治疗相关数据。FDA药物描述中指出尚未进行长期动物研究来评估硫酸羟氯喹的致癌潜力。已有文献报道人类怀孕使用羟氯喹并活产的情况，研究证实出生缺陷率并不会增加2]。已经证明哺乳妇女使用羟氯喹后会随母乳排出，而且婴儿对4-氨基喹啉类药物(如羟氯喹)的毒性作用极为敏感，因此，哺乳期妇女服用硫酸羟氯喹时应谨慎。
(4)母胎安全性及注意事项：
目前已有关于孕期使用羟氯喹治疗风湿免疫疾病安全性的临床研究。羟氯喹在疟疾的女性患者中已应用多年，并无胎儿畸形的报道。2022年前瞻性队列研究
观察了自身免疫性疾病女性在妊娠中使用羟氯喹，胎儿结构畸形率及不良妊娠结局无明显增加24]。2021年一项回顾性研究纳入了2045例孕3月内开始使用羟氯喹至产后1月的患者，与3198589例未使用羟氯喹的妊娠人群相比，若每日用药剂量小于400 mg,新生儿畸形率差异无统计学意义(0.95,95%CI:0.60-1.50)。
羟氯喹半衰期较长，具有累积作用。眼科并发症是羟氯喹的主要不良反应，眼毒性呈时间依赖性及剂量依赖性，服用羟氯喹剂量每日不超过5 mg/kg。超过5年的患者视网膜病变总体患病率约为1%,20年后这一比例增加至约20%。2016年美国眼科学会发布的氯喹/羟氯喹视网膜病变筛查建议推荐剂量每日不超过5 mg/kg(研究证实羟氯喹不在脂肪中积存)。指南建议对于长期服用羟氯喹或氯喹(chlorquine)的患者，应在使用羟氯喹治疗前进行基线眼科筛查，包括视野检查、色觉、光学相干断层扫描等。考虑到服用羟氯喹初期的低风险，在恰当剂量且无危险因素的情况下可在5年后再进行每年一次的筛查。如果风险较高应每年进行筛查。视网膜病变危险因素包括：使用羟氯喹每日剂量>6.5 mg/kg、用药时间>5年、肥胖、合并肝肾疾病、合并视网膜疾病、超过60岁患者等。对于有高危因素的患者，建议眼科专科就诊咨询用药情况并长期随访241。RSA合并APS患者在用药期间自诉有视力、视野、色觉等变化，以及开始使用他莫昔芬时，应及时进行评估。
与氯喹或羟氯喹相关的心脏疾病是一种罕见但严重的不良事件，可导致死亡。羟氯喹的心脏毒性与其在细胞中蓄积后作用于离子通道和受体有关，并且其产生心脏毒性的前提是长期和大剂量使用。文献报道使用羟氯喹2年内，长Q-T间期综合征发生率为0.09%,但Q-T间期综合征与羟氯喹的使用无关]。2018年一项关于羟氯喹毒性报告的系统综述调查了氯喹和羟氯喹引起的心脏并发症并明确了其引起的心脏不良反应，包括传导障碍、心力衰竭和心室肥厚，导致12.9%的不可逆损伤和30%的死亡率，其中传导障碍是报告中的主要不良反应，影响85%的患者2]。虽然缺乏随机对照试验和观察性研究，氯喹/羟氯喹引起的心脏并发症风险没有被量化，但与氯喹或羟氯喹相关的心脏表现，甚至是无反应的传导障碍，可能是毒性的初始表现，并可能是不可逆的。高危患者需要进行心电图检查，当出现心脏症状时，需要停药。
用药期间尚需监测患者肝肾功能等指标。若有过敏，应减量或停用。其他不良反应有贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞缺乏症、血小板减少症等。羟氯喹过敏的银屑病患者使用羟氯喹后可使银屑病严重发作，应避免使用。
3.5糖皮质激素
GC有抗炎和免疫抑制作用，能抑制抗体产生和抗原抗体反应，可用于治疗自身免疫疾病。GC按作用时间可分为短效、中效与长效三类。短效药物如可的松、氢化可的松，抗炎作用弱，很少用于自身免疫疾病的治疗；长效药物如地塞米松、倍他米松，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用较强，不宜长期口服；若需长期口服，常使用中效药物如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙。长期口服GC适用于器官移植后排斥反应的预防治疗，反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病的治疗，如SLE、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。RSA合并APS妊娠期使用GC属于超适应证及超人群用药。
【专家建议】
RSA合并0APS不推荐常规使用GC,仅考虑用于难治性OAPS患者，可考虑用小剂量泼尼松(≤10 mg/d)或当量相同的不含氟的GC(证据等级V,弱推荐)
GC用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
对于难治性OAPS,GC是目前尚无高级别循证医学证实其有效性的二线治疗方案。2020年《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》建议，若常规治疗方案无效或既往有血栓史(尤其是曾有脑血管意外者)、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体双阳性或三阳性的APS患者，可考虑在妊娠早期加用小剂量GC(如泼尼松≤10 mg/d或等效的其它不含氟的GC如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等)]。2020年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》建议，难治性OPAS患者在妊娠前使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，于妊娠期前3个月考虑加用小剂量(≤10 mg/d)泼尼松或同等剂量的GC²。2019年EULAR和第十六届国际APLs工作组关于OPAS的报告均提到小剂量GC对难治性OAPS的治疗作用7。
(2)临床研究：
一项小样本的前瞻性队列研究表明，自妊娠至孕14周，加用小剂量泼尼松龙联合标准抗凝治疗(阿司匹林及LMWH)治疗难治性抗磷脂抗体阳性妊娠丢失女性活产率61%[30。但在两项随机对照试验中，泼尼松联合阿司匹林与阿司匹林相比，额外添加泼尼松没有改善OAPS女性的妊娠结局1,并且增加了早产的风险(8/12 vs.3/22,P=0.003)¹、与LMWH加阿司匹林相比，泼尼松联合阿司匹林没有发现益处(RR:1.17,95%CI:0.47-2.93,n=45)]。一项荟萃研究表明，接受泼尼松和LDA治疗的OAPS患者的妊娠丢失风险与单独使用LDA或安慰剂相当(RR:0.85,95%CI:0.53-1.36,n=122)⁴,但考虑到上述研究纳入的人群均不属于难治性OAPS,因此小剂量GC在APS中的疗效仍不确定。并且由于使用GC增加早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等风险，因此不推荐将其常规用于治疗OAPS,仅可尝试用于难治性OAPS,且应在风湿免疫科医生、妇产科医生共同管理下使用该药物。
(3)IBM MICROMEDEX数据库：
FDA妊娠分级C级。暂无GC用于治疗APS或RSA相关数据。
(4)母胎安全性及注意事项：
GC的作用广泛而复杂，长期应用可导致诸多不良反应，其严重程度与用药剂量及用药时间呈正比，主要可引起血糖升高、蛋白质分解、血脂升高、水钠潴留，且增加心血管事件、胃溃疡、骨质疏松、白内障、青光眼和精神异常的风险。大剂量GC可诱发或加重感染、股骨头坏死、消化道出血或穿孔等严重不良事件。患有糖尿病、高血压的孕妇应尽量避免使用GC。部分GC如地塞米松可通过胎盘屏障。在一项妊娠期使用GC的队列研究中，GC并不增加胎儿死亡的风险(RR:1.07,95%CI:0.56-2.05)]。一项荟萃分析显示，妊娠期间使用GC,胎儿唇腭裂风险略有增加(OR:3.4,95%CI:1.97-5.69)]。妊娠期间使用GC可能会增加胎膜早破、胎儿宫内生长受限、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、骨质疏松和感染的风险，但妊娠期使用低剂量的GC已被证实是相对安全的。因此为了避免这些风险，仅推荐难治性0APS患者妊娠期间使用小剂量GC。由于目前尚未获得关于孕妇使用GC的充分研究，只有在仔细评估母儿相对获益和风险后，方可在妊娠期使用GC。
长期口服GC,建议均衡饮食、酌情补充钙和维生素D、根据情况加用胃黏膜保护剂、警惕感染、注意监测血压、血糖、体重的变化。
3.6环孢素
环孢素(cyclosporin,CsA)是一种免疫抑制剂，可选择性阻滞T淋巴细胞的细胞周期，使其停留在G0期或G1期，还可抑制淋巴因子的产生和释放。国内外说明书表明CsA主要用于器官移植领域，预防异体移植物、骨髓移植的移植物抗宿主病反应；内源性葡萄膜炎，特应性皮炎，类风湿性关节炎等。RSA合并APS妊娠期使用CsA属于超适应证及超人群用药。
【专家建议】
RSA合并OAPS不推荐使用CsA,如患者明确合并结缔组织病且具有适应证时，应在风湿免疫科、妇产科共同监督管理下合理用药(证据等级IV,弱推荐)。CsA用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
目前国内外指南未提及CsA可常规用于RSA合并APS治疗。中华医学会风湿病学分会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心及中国系统性红斑狼疮研究协作组联合发布的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，CsA可用于预防或控制妊娠期间SLE复发。
(2)IBM MICROMEDEX数据库：
FDA妊娠分级C级。暂无CsA用于APS或RSA治疗的相关数据。FDA药物描述中动物研究表明，CsA对大鼠和兔子有生殖毒性。在口服CsA的标准试验系统中，大鼠每日口服17 mg/kg,家兔每日口服30 mg/kg,没有证据表明存在致突变或致畸作用。在毒性剂量下，大鼠30 mg/(kg·d),家兔100 mg/(kg+d),CsA口服液对胚胎和胎儿都有毒性，表现为产前和产后死亡率增加，胎儿体重减少，并伴有相关的骨骼发育迟缓。在耐受良好的剂量范围内，大鼠高达17 mg/(kg·d),家兔高达30 mg/(kg·d),CsA口服溶液被证明没有任何胚胎致死或致畸作用。
(3)临床研究：
只有权衡并证明对母亲潜在益处大于对胎儿潜在风险的条件下，才能应用此药，因此大部分临床研究是关于器官移植孕妇用药 ，目前仅有关于CsA用于不明原因RSA、难治性免疫性RSA的小样本病例研究40-41],缺乏对RSA合并APS患者的临床研究。
(4)母胎安全性及注意事项：
CsA有肾毒性和肝脏毒性，毒性随剂量增加而增加，长期使用可增加患者感染和罹患肿瘤的风险。CsA可通过胎盘屏障，由于缺乏充分和良好的随机对照研究，目前关于CsA致畸性的数据主要来自于接受器官移植的孕妇。116例妊娠期间接受CsA治疗的移植受者孕妇，唯一的异常情况是早产风险增加和低出生体重儿，其中有16例胎儿丢失。大多数孕妇(85%)的妊娠并发症包括子痫前期、子痫、早产、胎盘早剥、羊水过少、胎盘功能障碍等，早产占47%。有7例畸形(5名存活婴儿及2例胎儿死亡)。28%的新生儿为小于胎龄儿。27%的婴儿出现新生儿并发症[42-4]。有研究发现使用CsA治疗的孕妇，子代畸形风险没有明显升高，发生早产(<37周)和小于胎龄儿的风险有增加，但无统计学意义35,45]。有研究指出这些情况可能与潜在的身体状况相关，而不是药物所致。2020年ACR生殖健康指南推荐，妊娠期、哺乳期女性若有用药指征，可使用CsA,但妊娠期间应使用最低有效剂量。
CsA口服吸收慢并且不完全，生物利用度个体差异非常明显，治疗窗较窄，必要时监测血药浓度。CsA可损害肾功能，在治疗前应至少测量两次血浆肌酐值。在治疗的前三个月，每2个星期进行一次血清肌酐的监测。此后，如果血清肌酐的水平在正常范围内或者保持稳定，可以考虑2-3个月测定1次血药浓度。同时需密切监测孕妇血压、肝功能、胎儿发育情况。
3.7硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的(6-MP)咪唑衍生物，能抑制DNA合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，产生免疫抑制作用。基于上述作用机制，在用药治疗数周或数月后方见效。本药与GC和/或其它免疫抑制剂联用，可防止器官移植(肾移植、心脏移植及肝移植)患者发生排斥反应，并可减少肾移植患者对皮质类固醇的需求。主要用于严重的类风湿性关节炎、SLE等多种自身免疫性疾病。RSA合并APS妊娠期使用硫唑嘌呤属于超适应证及超人群用药。
【专家建议】
RSA合并0APS不推荐使用硫唑嘌呤，如患者明确合并结缔组织病且具有适应证时，应在风湿免疫科、妇产科共同监督管理下合理用药(证据等级Ⅲ级，弱推荐)。
硫唑嘌呤用于治疗RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
目前的国内治疗指南中未提及硫唑嘌呤用于RSA合并APS。中华医学会风湿病学分会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心及中国系统性红斑狼疮研究协作组联合发布的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，硫唑嘌呤可用于中度SLE患者维持期治疗；SLE活动期时，必要时使用硫唑嘌呤控制病情37。
(2)IBM MICROMEDEX数据库：
暂无硫唑嘌呤用于APS或RSA治疗相关数据。FDA中药物描述妊娠D类。硫唑嘌呤引起新生儿散发的先天畸形或短暂的免疫系统改变]。硫唑嘌呤片剂在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。怀孕期间应在仔细权衡风险与收益的情况下服用硫唑嘌呤片。本品不宜用于治疗孕妇类风湿性关节炎。硫唑嘌呤片在给药剂量相当于人剂量(每天5mg/kg)时，对家兔和小鼠具有致畸性，主要异常包括骨骼畸形和内脏异常。目前还没有对孕妇进行了充分和良好对照的研究。如果在怀孕期间使用该药或患者在服用该药期间怀孕，应告知患者其对胎儿的潜在危害，应建议育龄期女性避孕。
(3)母胎安全性及注意事项：
2018年一项前瞻性研究显示，妊娠早期接触硫唑嘌呤与出生缺陷率升高无关，与硫唑嘌呤应用时长无关(至少在妊娠晚期或仅在妊娠早期),早产率与对照组相似4。硫唑嘌呤本身无治疗活性，是一种前体药物，它在体内首先转化为6-MP。硫唑嘌呤易导致患者出现血液系统损害、感染、胃肠道反应、肝功能异常、头晕、乏力、关节痛和皮疹等不良反应。不良反应的严重程度与药物代谢酶基因的突变状态息息相关。如TPMT作为硫唑嘌呤类药物代谢过程中的重要酶，其活性高低可直接影响药物的临床疗效和毒性程度。酶活性偏低会导致代谢产物6-硫代鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)的浓度过高，后者具有明显的细胞毒效应，易诱导骨髓抑制的发生。有研究显示，TPMT基因突变发生率为1%,在接受6-MP常规剂量治疗时，100%出现严重骨髓抑制4;NUDT¹5在中国人群中杂合突变率19.95%,纯合突变患者占1.97%,使用硫唑嘌呤0.85 mg/(kg·d)发生严重骨髓抑制达85.7%[4931]。因此，2005年美国FDA将TPMT基因型检测列入了6-MP的药品说明书中，服用此类药物患者应考虑检测TPMT基因型。除此之外，NUDT15基因突变被认为与不良反应密切相关。因此，TPMT基因或NUDT15基因纯合突变患者禁用硫唑嘌呤。
国际首个与TPMT多态性/酶活性相关的用药指南，由美国国立卫生研究院下属的临床药理实施联盟颁布，其中规定携带TPMT野生型基因或TPMT酶活性正常及高于正常的患者，建议硫唑嘌呤剂量2.5 mg/(kg·d),用药后最初的4~8周内每周进行全血细胞计数和肝功能监测5-5]。出于安全性考虑，对于孕妇首次药物使用前建议有检测条件的机构行TPMT活性或NUDT15基因检测。使用时建议小剂量起始，一般为25mg每天1次，逐渐加量至有效剂量，加强监测。如果大剂量给药或病人肝和/或肾功能不全时，应增加全血细胞计数检查的频率，告知接受药物治疗的患者，在出现任何感染、意外损伤、出血或其它骨髓抑制表现时，应立即通知医师。
3.8静脉输注免疫球蛋白
静脉输注免疫球蛋白(IVIG)是一种由血清制备而来的血液制品，具有免疫调节和抗炎效果，但其机制尚不明确I54。在FDA及我国国家药品监督管理局说明书中，IVIG主要用于原发性免疫球蛋白缺乏症(X连锁低免疫球蛋白血症、常见变异性免疫缺陷病等)、继发性免疫球蛋白缺乏症(重症感染、新生儿败血症等)及自身免疫性疾病(原发性血小板减少性紫癜、川崎病等)。RSA合并APS妊娠期使用IVIG属于超适应证及超人群用药。
【专家建议】
难治性0OAPS患者可考虑使用IVIG,灾难性APS推荐大剂量GC、LMWH抗凝、血浆置换和(或)IVIG“三联”疗法(证据等级Ⅲb,弱推荐)。
IVIG用于RSA合并APS的循证证据：
(1)相关指南及共识：
2019年EULAR关于成人抗磷脂综合征的管理建议表明，难治性OAPS患者可考虑使用IVIG,灾难性APS推荐GC、LMWH、血浆置换和(或)IVIG“三联”疗法，需积
