1 超药品说明书用药概况
药品说明书是载有药品信息的法定文件，也是医生和患者治疗用药时的科学依据。超药品说明书用药（off-label drug use，OLDU）即药品未注册用法，包括药品的适应症、剂量、适用人群、给药途径及给药频次等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。药品说明书内容因更新较慢，往往滞后于该药品的临床实践， OLDU 难以避免。目前针对 OLDU 立法的国家有 9 个，包括中国、美国、法国、德国、荷兰、意大利、新西兰、日本和印度，除印度禁止外，其余８个国家均立法允许 OLDU。我国于 2022 年 3 月 1 日起施行的《中华人民共和国医师法》（以下简称《医师法》），首次将 OLDU 合法化，填补了我国 OLDU 相关立法的空缺。
《医师法》第二十九条规定：“医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药”“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。在此背景下，山东省药学会循证药学专业委员会组织有关专家编写了《山东省超药品说明书用药专家共识（2021 年版）》［以下简称《共识》（2021版）］。通过一年的实践与反馈，基于临床需求和用药实际，经项目专家组论证形成了更新版《山东省超药品说明书用药专家共识（2022 年版）》［以下简称《共识》（2022 版）］，以期为临床用药提供循证参考依据。
2 妇产及生殖类药物 OLDU 概况
据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）预测，在 21 世纪不孕不育将成为继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三大顽疾。全球范围内有15% 的育龄夫妇受不孕不育问题困扰，而我国育龄妇女不孕症发病率高达 12.5%。近年来，随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的迅猛发展，ART 的应用为不孕症患者带来了福音。Talaulikar 等的研究提示在部分发达国家有 1.7%~4% 的儿童都来自 ART。
本研究的前期调研结果显示，我国生殖医学学科居国内领先的专科医院 ART 成功率达 55% 以上，达到国际先进水平，其中药物的辅助治疗发挥了重要作用。在ART 的临床药物治疗过程中，OLDU 现象普遍存在。WHO 完成了一项有关妊娠妇女 OLDU 的调查，结果显示妊娠期妇女用药占比高达 86%［10］。国内某生殖专科医院调查显示，OLDU 的发生率为 58.76%。而本研究前期针对某省级三甲生殖专科医院 2500张处方中 OLDU 进行系统分析，OLDU 处方张数发生率分别为 51. 28%、涉及药品占比 18. 18%。
3《共识》（2022 版）妇产及生殖类药物
OLDU 研究方法工作组根据临床用药情况，梳理出生殖专科医院常用的 OLDU 目录，对目录中药品进行逐一查证与分析评估。
3.1 证据检索
目录所列证据要求：①查询原研药品说明书，主要包括检索 Micromedex 数据库、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 官 网、 电 子 药 物 标 准 汇 编（ElectronicMedicines Compendium，EMC）官网、药智数据库及用药助手等。②国际、国内主流指南主要检索国际指南协作网（Guidelines InternationalNetwork， GIN）、美国国立临床诊疗指南数据库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、 英国国家卫生与临床优化研究所（National Institutefor Health and Clinical Excellence，NICE）、 苏格兰校际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、医脉通等。③查阅专家共识、医学文献及重要参考书，主要包括检索外文医学文献数据库、循证指南网及中文医学文献数据库。④通过 Micromedex 数据库查阅 FDA 未批准的 OLDU 用法、证据来源、证据等级及有效等级。
3.2 证据评估
根据山东省超药品说明书用药专家委员会制订的“证据等级与标准”，按照证据等级及推荐级别对证据文献资料进行分析评估、排列汇总。
3.3 征求临床专家意见
召集由临床专家、药师共同参加的专题讨论会，根据临床需求及汇总的循证证据等级对目录品种进行充分评估论证、精简筛选，删除证据级别低、临床使用少的品种，根据证据级别初步拟定了推荐建议，最终提交项目专家委员会，专家委员会核审并经综合评价凝练，最终形成推荐意见。
4 妇产及生殖类药物 OLDU 循证证据评价和分级管理探讨
《共识》（2022 版）第三部分为妇产及生殖类药物 OLDU 目录，针对《共识》（2021 版）药物品种进行增减，精简收录 35 种药品，形成推荐意见 41 条，其中 OLDU 类型包括超适应症、超给药人群、超剂量以及超给药途径，主要纳入品种包括甾体性激素类药物，如地屈孕酮用于胚胎移植后黄体支持；非甾体消炎药，如阿司匹林用于预防子痫前期；芳香化酶抑制剂，如来曲唑用于促排卵；泌尿生殖外科药物，如舍曲林用于男性早泄等。妇产及生殖类药物 OLDU 用药目录（2022 版）（表 1）。
《共识》（2022 版）妇产及生殖类药物超药品说明书用药目录为尚未满足的生殖专科临床用药需求提供了参考依据。目前，国内多家医疗机构出台了院内的 OLDU 管理规定，如广东省人民医院、中国医科大学第一附属医院、北京大学肿瘤医院等，采取了分级管理的举措，其分级管理的实施将有利于 OLDU 的精细化管理。笔者查阅文献，暂未见国外 OLDU 分级管理的相关研究。医疗机构应根据实际情况，综合考量 OLDU 的临床实际需求、风险程度及可操作性，制定适合自身的管理办法。
5 妇产及生殖类药物 OLDU 的医保报销
各国有关 OLDU 是否纳入医保支付范围及报销方式存在较大差异。目前，除日本外，美国、德国和意大利明确规定了 OLDU 均可由医保支付，但覆盖范围有所不同。为响应国家鼓励生育的政策号召，我国医保局提出逐步把适宜的分娩镇痛和辅助生殖技术项目纳入医保基金支付范围，并鼓励中医医院开设优生优育门诊，提供不孕不育诊疗服务。应全面评估药物治疗的有效性、安全性和经济性，选择最具成本效益的 OLDU 纳入医保。
6 小结
OLDU 的发生和发展具有实际的需求与必要性，《共识》的发布为临床药物治疗的有效性提供了循证参考依据，降低了医疗机构及医务人员的执业风险。2022 年出台的《医师法》使我国 OLDU有法可依，但具体的实施和操作尚未明晰，期待通过不断的临床实践探索创造更多更佳的证据来满足患者的用药需求，同时保障用药安全，不断推动OLDU 的合理性和规范化。
