常染色体基因突变
临床证据
青春期前诊断的一系列疾病，如半乳糖血症(即一种影响身体处理半乳糖能力的遗传疾病)，与POI的发生密切相关/是POI更加高危的致病因素。近来,卵巢影像学研究指出,半乳糖血症患者发生POI可能是由于过早发生了卵巢功能衰竭，而不是由于继发性低糖基化导致的FSH失活。(Gubbels,et al.,2013)
有些常染色体基因被认为是POI的致病因素，其中，部分基因突变已经被明确，但另一部分则作为候选基因有待进一步研究。不同种族人群可能在基因调控途径和POI的致病基因上存在差异。大多数关于POI的遗传学研究都是基于候选基因,这些被筛选出来的候选基因本身就在卵泡生成或卵巢功能中起重要作用。因此，已被明确和POI相关的突变基因，和卵泡发育、卵泡发育生长因子以及卵巢甾体激素的合成也密切相关。或者说这些基因是在一些疾病综合征中被发现并筛选出来，而这些疾病综合征往往也包含了POI的症状，如先天性毛细血管扩展性红斑，成人早老征，先天性皮肤异色病。
最近，Pery报道，将正常绝经女性进行全基因组关联研究发现的17种变异，同样在早绝经和POI患者中进行检测，并在早绝经患者中检测到4个单核苷酸多态性达到了全基因组显著性水平，包括CRHR1,SLC25A13,MCM6和MB2ID1/C6ORF150。除了候选基因和基于SNP的全基因组关联研究，同时也对POI患者拷贝数变异(CNVs)进行了评估。拷贝数变异(CNVs)是>1kb的DNA区域，不同个体之间CNVs也不同。通过改变转录和翻译水平、破坏调控元件,或影响相邻或者临近基因的数量，不同的CNVs可导致不同的表型和不同的基因易感性。第一个关于POI患者CNVs的研究确定了5个和POI相关的潜在候选CNVs，最近的研究报道了另外的44个和25个CNVS。目前还需要更多的研究来确定这些CNVs的临床价值，和其它用于诊断POI的基因标志物。
尚没有证据支持检测促卵泡激素受体(FSHR)、骨形态发生蛋白15(BMP15)或生长分化因子9(GDF9)有助于诊断POI。除了那些和POI典型临床表现相关的特异基因突变以外，没有指对其它基因进行筛选。例如，对于伴有典型1型小脸裂综合征(BPES)(眼睑发育不良)临床表现的POI患者，应通过FOX2检测(又名BPES,小脸裂基因3q21-24)来确诊(Harrar,et.，1995)。
结论和注意事项
许多基因被认为是导致POI的致病因素。然而，基于现有的证据并不推荐对POI患者常规进行常染色体基因突变查。在不久的将来，新技术和POI遗传背景的进一步研究可能改变这一推荐。
3.2.b自身免疫性卵巢损伤导致的POI
临床证据
与普通人群相比，自身免疫性疾病在POI患者中较为常见，POI在某些特定的自身免疫性疾病的女性中也更为常见。但在一些自身免疫性疾病中，POI是由自身免疫性疾病(如腹腔疾病)引起的，还是偶然发生的，目前尚不清楚(LaMarca等，2010)。
自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS)患者中，在临床上与POI密切相关的是自身免疫性阿狄森氏病。众所周知，阿狄森氏病和2型APS患者是POI的易感人群，因此，建议患有这两种疾病的女性受POI咨询和筛查。肾上腺自身免疫疾病相关的POI,是自身免疫性POI最常见的类型，约占60%至80%(Silva等，2014)。
POI也可能与局限性或系统性非肾上腺疾病有关，例如甲状腺疾病、甲状旁腺功能减退、垂体炎、1型糖尿病和非内分泌自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、类风湿性关节炎、免疫性血小板减少性紫瘢、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、白癜风、斑秃、腹腔疾病、炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、肾小球肾炎、多发性硬化症、重症肌无力。
最近的一项研究表明，与自发性POI相比，在Turner综合征患者中,乳糜泻和炎性肠病更为常见,发生率分别为6/224(2.7%)、9/224(4%)，在自发性POI患者中，这两种疾病的发生率则分别为1/457、0/457,在正常美国人群中,这两种疾病的发生率分别为0.063%、0.46%。Turmer综合征患者中，患乳泻的相对风险为42.5(12.4-144.8),患炎症性肠病的相对风险为17.2(8.5-33.2)(Bakalov,et al.,2012)。
肾上腺自身免疫
20世纪60年代，通过间接免疫荧光法，Blizzard等首次在肾上腺、卵巢、睾丸和胎盘组织中发现卵巢自身抗体。虽然自身免疫疾病或自身免疫相关疾病与POI共存的现象普遍存在，但是卵巢活检组织学研究证实，卵巢炎只发生在循环中肾上腺或卵巢自身抗体阳性的患者，这些抗体和类固醇合成酶(类固醇细胞自身抗体)有关。在循环中抗体阴性患者的卵巢组织中，并未发现免疫细胞浸润。因此，不推荐卵巢活检用于自身免疫性POI的诊断，外周血SCA检测可以替代卵巢活检，用于自身免疫性POI的诊断。
目前，只有通过SCA检测，才能明确诊断自身免疫性卵巢损伤相关的POI。除了这些自身抗体，有文献报道在POI中出现了针对不同靶点的自身抗体,包括LH受体(Moncayo,et.,1989)、FSH受体(Ryan and Jones,2004)和透明带(Kelkar,et.,2005)。然而，这些研究都是个案报道，缺乏相关抗体检测用于明确诊断。
SCA直接和肾上腺皮质、卵巢、胎盘以及睾丸表达的自身抗原相互作用。免疫荧光研究表明，SCA能和这四种组织发生反应。SCA识别的自身抗原主要是17a-羟化酶(17a-0H)和细胞色素P450侧链裂解酶(P450SCC)(Chen,et al.,1996;Falormi,etal.,2002)。虽然卵巢冷冻切片中的所有组织成分都能用于自身抗体的检测，但SCA免疫荧光法只能对生长卵泡的卵泡膜细胞进行检测，因为初级卵泡、二级卵泡和三级卵泡的颗粒细胞没有被染色。
临床证据
4-5%POI女性SCA检测阳性(La Marca,et al.,2010)。在自身免疫性阿狄森氏病的女性中，约8-20%的肾上腺功能不全或2型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS-2)的女性SCA阳性，40-60%的1型自身免疫性多内分泌腺体综合征(APS-1或APECED)的女性SCA阳性。血液循环中SCA阳性可出现于POI临床确诊的数年之前，对于自身免疫性阿狄森氏病患者而言，SCA检测可以用来预测该类患者将来发生POI的风险。
SCA阳性的POI患者,由于选择性卵泡膜细胞破坏，导致低E2(由于缺乏合成雌二醇的底物)、高FSH、高抑制素B，以及正常水平的AMH(即在接下来几年AMH可能是正常也可能不是正常的，但93%的女性在5年后，体内将检测不到AMH)。研究证实，患者被诊断为POI后，AMH水平呈进行性下降，这间接反映了自身免疫疾病的进展和卵巢组织的破坏。对POI患者进行AMH检测，可以用于评估残存的卵巢功能水平用POI患者卵巢组织切片进行SCA分析具有局限性，这是由于结果判定的主观性，以及不同质量的切片可能会得到不同的结果。
肾上腺皮质抗体(ACA)和更特异的21-羟化酶自身抗体(210H-Ab)，可能是用于诊断自身免疫性POI敏感性最高的标志物。外周血210H-Ab阳性，超过90%的患者在卵巢冷冻切片可以检测到SCA和/或17a-0H-Ab和/或P450SCC抗体。外周血210H-Ab阴性，POI患者SCA、17a-0H-Ab或P450SCC-Ab阳性率小于0.5%，这个阳性率与普通人群中的阳性率没有统计学差异。
在ACA阴性的原发性POI病例中，没有发现210H-Ab或P450SCC-Ab呈阳性病例，只有1/17病例17a-0H-Ab呈阳性(在小范围内)(Chen,etal.,1996)。建议患自身免疫性阿狄森氏病的女性行SCA分析，因为在肾上腺自身免疫性疾病的发病进程中，210H-Ab始终是阳性。不应常规测定基础促肾上腺皮质激素(ACTH)水平,因为2/123结果是假阳性。此外，也不建议常规检测皮质醇水平，因为314的肾上功能不全女性的皮质醇水平是正常的(Bakalov,etal.,2002)。
建议每个POI患者进行肾上腺皮质抗体(ACA)和/或210H-Ab水平测定,因为POI患者可能是亚临床或潜在的自身免疫性阿狄森氏病患者(Welt,2008)。
对于210H-Ab/ACA阴性的患者，如果没有提示肾上腺功能不全的临床症状，没有指征对这类患者进行自身抗体检测。
结论和注意事项
虽然目前对自身免疫性POI没有特异的治疗方法，但识别PO患者,有助于识别亚临床或潜在的自身免疫性阿狄森氏病患者。此外，如果卵泡体外形成或体外成熟成为可能，那么在不久的将来，早期识别POI则显得尤为重要,因为在卵巢自身免疫性疾病发病的最初阶段卵泡储存池仍储存有一定量的卵泡。
建议
对于不明原因POI患者或可疑免疫功能障碍POI患者，应考虑行210H-Ab(或肾上腺皮质抗体(ACA))查。
对于210H-Ab/ACA阳性的POI患者，应将其转诊至内分泌科，行肾上腺功能检查，并排除身免疫性阿狄森氏病。
