脆性-X POI
临床证据
1991年首次发现早绝经与脆性-X基因突变(Fra-X)有关(Cronister,et al.,1991)，但施瓦茨和他的同事们在1994年才首次描述了Fra-X携带者与<40 岁闭经之间的联系(Schwartz,et al., 1994)。
脆性-X染色体综合征是一种X染色体连锁遗传病，由脆性X智力障碍1基因(FMR1)突变引起。FMR1完全突变(>200CGG重复序列)可导致智力迟缓，但主要发生在携带突变基因的男性中。携带FMR1前突变(55-200CGG重复序列)的女性智力障碍风险不会增加，但发生POI的风险会增加13-26%(Wittenberger等，2007)。FMRI全突变和中等CGG重复序列(45-54重复序列)不会增加女性发生PO的风险(Bennett, et al., 2010)。
对POI女性携带Fra-X前突变的研究发现，散发POI女性(非家族聚集性POI)携带Fra-X前突变的发生率为0.8-7.5%，而具有家族史的 POI女性携带Fra-X前突变的发生率高达 13%(Conway,et al.1998;Wittenberger,et al.,2007;Murray,et al.,2014)。一项包含4篇关于亚洲人群POI研究的meta分析中，没有发现Fra-X前突变与POI之间的这种关系(Tosh,et al.,2014)。
所有POI女性都应该行脆性-X染色体检测，不仅仅是为了确定POI的原因，更是因为Fra-X基因突变的存在可能会对她自己和她的家庭产生重大影响。其他家庭成员可能是携带者，因此有发生POI的风险，并且其子孙后代有患脆性-X染色体综合征风险。此外，患者本人可能已经有了Fra-X基因突变携带者女儿。这需要在进行检测前仔细地询问患者，包括得到患者的许可后方可进行检测。建议行脆性-X染色体检测的另一原因是患者有发生脆性X相关的震颤共济失调综合征(FXTAS)的风险，FXTAS是一种晚发性神经系统疾病，主要发生在男性Fra-X基因突变携带者中。FXTAS的临床特征包括进行性小脑共济失调步态和意向性震颤。成年人前突变携带者震颤和共济失调的外显率随年龄增加而增加，在70-90岁的男性中超过50%。女性也受影响，但严重程度和外显率较低(Jacquemont,et al.，2007;Hagerman and Hagerman,2013)。
总结和注意事项
基于脆性-X 染色体综合征的发病率和其产生的重大影响，所有POI女性(FSH水平升高，年龄<40岁女性)在经过仔细咨询后都应该行脆性-X染色体检测(加拿大妇产科医师学会遗传学委员会等，2008年)。FMR1的遗传咨询指南是由国家遗传咨询协会提供的，尽管他们没有详细说明如何为POI女性提供咨询(Finucane 等，2012)。根据他们的建议，检测前的遗传咨询应包括FMR1相关疾病的宣教讨论检测到基因突变的可能性以及基因突变对患者及其家属带来的影响，检阅发现基因突变后的随访事项，以及探讨对检测结果的情绪反应。他们还建议帮助FMR1基因突变患者制定告知亲属的策略。
建议
建议POI女性行脆性-X染色体前突变检测；
在行脆性-X染色体前突变检测前应该探讨脆性X染色体前突变的相关影响。
常染色体基因突变
临床证据
青春期前诊断的一系列疾病，如半乳糖血症(即一种影响身体处理半乳糖能力的遗传疾病)，与POI发生的较高风险性有关。最近，关于早期出现卵巢功能衰竭的卵巢影像学研究指出，二次低糖基化是半乳糖血症女性发生POI的潜在机制,而不是因二次低糖基化导致的低 FSH 活性(Gubbels,et al.. 2013)。
很多常染色体基因被认为是POI的一个致病因素。其中的一些基因突变被确定，而其他候选基因则需要进一步研究。不同种族人群可能在基因调控途径和POI的致病基因上存在差异(Qin,etal.，2014)。大多数关于POI的遗传学研究都是由候选基因驱动的,这意味着研究人员已经筛选出了在卵泡生成或卵巢功能中起作用的基因。因此导致POI的突变基因包括卵泡生成的相关基因(fi.NRSA1，NOBOXFIGLA FOXL2)，卵泡发育生长因子(fi,BMP15 GDF9,抑制素A)，卵巢激素合成相关基因(FSHRfi.FSH,LH,LHR)，在一些综合征(先天性毛细血管扩展性红斑，成人早老征，先天性皮肤异色病)中发现的基因常常与 POI的发生有关(Simpson,2008;Vujovic,2009;Chapman,et al., 2015)。
最近，Perry报道了在一项正常绝经的全基因组关联研究(GWAS)中发现，17种变异与早绝经和POI有关。对于早绝经，单核苷酸多态性具有全基因组显著性水平(CRHRI，SLC25A13，MCM6和MB21D1/C6ORF150)(Perry,et al.,2013)。除了候选基因和基于SNP的 GWAS 研究，POI也评估了拷贝数变异(CNVs)。CNVs是>1kb的 DNA 区域，在数量上个体间存在差异，CNVs通过改变转录和翻译水平，破坏调控元件或影响邻近基因的表达数量，导致表型变异和疾病易感性。在一项CNVs与POI的研究中发现了5个具有统计学意义的潜在候选CNVs,而最近的研究报道了另外的44个和25个CNVS。应该进行下一步研究确定这些CNVs的临床价值，以及在POI诊断中的其他基因标记物。
没有证据支持检测FSHR(促卵泡激素受体)、BMP15(骨形态发生蛋白15)或GDF9(生长分化因子9)(Bachelot,et al，2009.Christin-Maitre,etal.,1998)。此外，除了表现出典型表型特征POI患者的特定突变基因外，没有迹象表明需要筛选其他列出的基因。例如患有典型的表型特征为1型小脸裂综合征(BPES)(眼睑发育不良)的POI女性，应通过FOXL2检测(又名BPES,小脸裂基因 3q21-24)来确诊(Harrar, et .，1995)
总结和注意事项
许多基因被认为是导致POI的致病因素。然而基于现有的证据，不推荐常规筛选POI患者的常染色体基因突变。在不久的将来，新技术和POI遗传背景的进一步研究可能改变这一推荐。
建议
目前，除非有证据表明有特定的基因突变(如BPES)，否则不能对POI女性进行常染色体基因检测。
