肥胖是全球范围内的重大公共卫生问题，世界卫生组织(WHO)将肥胖定义为体质量指数(body massindex,BMI)≥30 kg/m²。根据WHO最新统计，自1975年以来，肥胖患病率增加了两倍，全球育龄妇女的肥胖率呈上升趋势，预计到2025年，女性的肥胖率将达到20%。肥胖对身体诸多系统都有不利影响，与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、睡眠呼吸暂停、癌症和骨关节炎等全身性疾病密切相关。越来越多的研究认为肥胖会对女性生殖功能造成不良影响，导致女性生育能力下降及不孕风险增高，但具体机制尚未明确。目前，普遍认为肥胖对生殖系统的损害是通过影响排卵、卵母细胞、胚胎及子宫内膜实现。且越来越多的跨代研究表明，不论是自然妊娠还是辅助生殖妊娠，肥胖不仅影响肥胖者自身，还对子代有不利影响。本文就肥胖对女性生育及子代的影响展开论述。
1、肥胖对女性生殖功能的影响
1.1肥胖对卵巢功能的影响
肥胖会降低女性的生育能力，并被认为是不孕症的独立危险因素。肥胖是一种代谢性疾病，能影响下丘脑-垂体-卵巢轴的分泌活动，造成月经不规则及排卵异常。而寻求辅助生殖的肥胖女性通常拥有较低的促性腺激素水平，对诱导排卵反应不佳，体外受精(in vitofertilization,IVF)结果较差。Ribeiro等²在分析了1445406个IVF/卵泡浆内单精子注射(intracytoplasmic sperminjection,ICSI)周期后，证实肥胖患者使用促性腺激素总剂量较高，卵巢刺激持续时间较长，成熟卵母细胞较少。研究发现，肥胖女性体重减轻5 kg以上可调节卵巢颗粒细胞的神经生殖内分泌激素分泌、胰岛素抵抗和基因表达谱，从而提高卵巢对促性腺激素的反应性、胚胎质量、胚胎着床率3,这侧面说明肥胖对女性生殖系统有不利影响。肥胖与患多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome,PCOS)相关，PCOS诱发卵泡闭锁，导致持续无排卵，最终导致月经稀发、闭经及生殖功能损害4
1.2肥胖对卵子质量及胚胎的影响
肥胖可以引起炎症反应，诱导代谢功能障碍，在非脂肪细胞中，过量的脂肪堆积导致高活性氧化物质的产生以及内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激，从而导致蛋白质生产和稳定性改变以及线粒体功能障碍，进而导致细胞凋亡及坏死。肥胖影响卵母细胞中纺锤体形态和染色体异常以及线粒体形态、分布和卵母细胞代谢异常，最终影响卵母细胞成熟S。在行IVF治疗的患者中发现，与BMI正常的患者相比，BMI>35 kg/m²的肥胖女性的卵母细胞减数分裂纺锤体和染色体排列异常的发生率更高⑥。而肥胖介导的细胞脂毒性使卵母细胞质量下降，这增加了染色体非整倍性的可能性，肥胖还会增加活性氧产生，这使胚胎发育能力受损7。而胚胎植入前遗传学检测(pre-implantation genetic testing ,PGT)的患者中，随着BMI的增加不会导致整倍体率的显著变化，说明PGT可以为肥胖患者因胚胎染色体异常而导致反复流产提供帮助。国内学者通过回顾性队列研究发现，与正常体重女性相比，肥胖女性获得的可用胚胎数量和高质量胚胎数量要少得多(P<0.05),同时受精率也显著降低(P<0.001)⁹。这表明即使接受试管婴儿治疗，肥胖女性的成功率也低于正常体重女性。Tao等在回顾性分析3465个IVF/ICSI周期中发现，肥胖女性IVF周期的受精率较正常BMI女性显著降低，而ICSI周期没有差异，这项研究表明ICSI可以帮助低受精的肥胖患者。
1.3肥胖对子宫内膜的影响
从生育能力的角度来看，肥胖与子宫内膜中雌激素和孕酮受体表达显著降低之间存在相关性。肥胖会对子宫内膜的发育产生负面影响",这对胚胎植入产生不利影响，最终影响生育率。Garcia等²在关于肥胖对辅助生殖结果影响的研究中发现，肥胖女性的囊胚发育率及胚胎着床率明显比正常体重女性低。Broux等¹³评估肥胖女性与BMI正常的患者冷冻囊胚移植周期妊娠结果时发现，肥胖患者的着床率显著降低(分别为22.3%和20.8%,P<0.01)。一项分析卵母细胞捐赠周期的研究显示，接受正常体重卵母细胞捐赠的肥胖患者仍表现出较差的IVF结局，这表明肥胖对子宫内膜容受性有不利影响4。即使肥胖女性胚胎移植后胚胎非整倍性不增加，但流产率仍较高5,这可能是女性肥胖引起的子宫内环境素乱造成流产风险增加。肥胖对生殖系统的损害最终会引起受孕时间延长甚至导致不孕。Burger等[6的一项前瞻性研究在调整混杂因素后发现，BMI≥30 kg/m²的女性比BMI<25 kg/m²的女性怀孕时间更长。研究结果表明，肥胖女性患不孕症的可能是BMI正常女性的3倍7]。辅助生殖技术的成功为不孕症女性提供了新的受孕方式，但接受辅助生殖治疗的肥胖女性仍表现出较差的生殖结局。
2、肥胖对孕产妇的影响
2.1肥胖对孕妇身心健康的影响
怀孕前的肥胖会对母亲的身心健康产生负面影响。Tuthill等¹在研究孕妇BMI与抑郁的关系时发现，孕早期抑郁症与肥胖独立相关，并且抑郁症的患病率随着肥胖的严重程度增加而增加。一项研究高脂肪饮食(high-fat diet,HFD)诱导的肥胖和怀孕对小鼠母亲行为、认知功能以及焦虑和抑郁样行为的影响发现，小鼠在产后表现出母体行为和认知功能受损9。
2.2肥胖对妊娠并发症的影响
对于BMI为25 kg/m²的女性，自然受孕无并发症的妊娠和分娩的预测概率为0.33,采用IVF/ICSI的妇女无并发症的妊娠和分娩的预测概率为0.26;而对于BMI为30 kg/m²的女性，自然受孕无并发症的妊娠和分娩的预测概率为0.28,采用IVF/ICSI的女性无并发症的妊娠和分娩的预测概率为0.20-01。这说明不管是自然受孕还是辅助生殖受孕，肥胖都会增加孕期并发症的风险。针对国外肥胖女性的研究发现，在行辅助生殖技术治疗的孕妇中，肥胖会显著增加其不良妊娠结局(子痫前期和子痫、妊娠期糖尿病、DIC、更长的住院时间和更高的剖宫产率)的风险2。国内学者得出相似结论，认为通过辅助生殖技术单胎妊娠的孕前肥胖女性，剖宫产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和子痫前期的风险增加I。George等研究2069个肥胖女性的新鲜IVF/ICSI和FET周期发现，与I级肥胖(30.0~34.9 kg/m²)女性相比，BMI>50 kg/m²的女性更容易出现具有严重特征的子痫前期(aRR2.75,95%CI 1.13-6.67),这说明子痫前期随着肥胖等级增加而加重。Liu等4研究肥胖与妊娠并发症的相关性发现，肥胖女性在行IVF治疗时，孕前BMI降低10%-15%与妊娠期高血压、剖宫产和巨大儿的风险显著降低相关。肥胖也会增加孕期妇女因心血管疾病、静脉血栓栓塞、高血压并发症和中风而导致死亡的风险。Saucedo等通过孕前BMI量化孕产妇死亡的风险发现，与BMI正常的女性相比，1级肥胖女性(30-34.9 kg/m²)的调整OR死亡为2.22(95%C/1.55-3.19),2~3级肥胖者(≥35 kg/m²)的调整OR死亡为3.40(95%C/2.17-5.33),这意味着孕产妇死亡的风险随着肥胖等级的增加而增加，在严重肥胖的孕妇中甚至增加了两倍多。大多数研究认为肥胖与产后感染、产后出血、产后抑郁(PPD)、产后高血糖的持续存在、血栓栓塞症、产后住院时间、产后发生持续性亚临床心肌功能障碍、产褥期败血症等发生存在相关性2。然而少数研究认为肥胖与较差的产褥期结局无关。
2.3肥胖对分娩方式的影响
肥胖女性自然阴道分娩的可能性降低，肩难产、会阴Ⅲ～IV度撕裂、辅助阴道分娩(assisted vaginaldelivery,AVD)、剖宫产的风险增加。MeTiernan等[0发现当孕妇BMI>30 kg/m²时，AVD失败的风险增加，使其更有可能经历中转剖宫产。一项回顾性研究发现剖宫产概率随分娩时BMI分级呈递增趋势，即使在调整了母亲的年龄、出生年份、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病后，每增加一次BMI分级，剖宫产概率增加1.21倍。
2.4肥胖对妊娠结局的影响
与正常体重的女性相比，肥胖女性有更高的流产率及早产率[]。Maderka研究发现，行IVF的肥胖女性较体重正常的女性流产的风险增加，无论使用自己的卵母细胞还是体重正常女性捐赠的卵母细胞。然而，Kidera等在7122例具有最高等级胚胎的冻融胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)中发现，体重正常组与BMI≥25 kg/m²组的流产、活产率无显著差异，但其纳人对象中肥胖案例偏少。Li等¹的研究表明，行辅助生殖治疗的肥胖孕妇与胎儿结局(死产、胎死宫内、胎儿生长受限、早产、大于胎龄儿、出生缺陷和流产)之间不存在显著关联。另一项研究同样发现，与正常体重女性相比，肥胖女性的临床妊娠率(climical pregnancy rate,CPR)、活产率(livebirth rate,LBR)或流产率无显著差异(P>0.05)。还有研究发现肥胖女性急性和慢性胎盘炎症(血管炎、慢性绒毛炎、脐带炎以及胎儿和母体总体炎症反应)的患病比例增加，且这种肥胖介导的炎症会导致足月死产*。
3、肥胖对子代的影响
3.1肥胖对子代发育的影响
跨代研究的证据表明，肥胖不仅影响其自身，还影响他们的后代。通常肥胖女性在自然受孕后分娩巨大儿或大于胎龄儿的风险更高，而在辅助生殖妊娠的情况下，肥胖女性更有可能分娩低出生体重儿和早产儿4。然而另一项研究发现，通过ART怀孕的肥胖女性更容易分娩巨大儿。动物模型是跨代研究的关键，一项动物模型研究发现，肥胖母亲的新生儿在出生后最初几天生长迟缓和早期死亡更常见。另一项小鼠的动物模型发现，高脂肪饮食引起的肥胖会导致小鼠卵巢整体DNA的甲基化减少，这些变化可能会传递给后代，改变其表观遗传，并对其发育产生负面影响7。Zhu等 在研究孕前肥胖对辅助生殖后代的影响发现，孕前肥胖会增加通过IVF/ICSI受孕的后代早期肥胖和超重的风险，还可能对后代智力发育造成不利影响，这说明肥胖对子代的发育有不利影响。最近的研究发现肥胖母亲所生的新生儿细菌和病毒感染的发生率比体重正常者高。在Ⅲ级肥胖女性中，妊娠期体重增加过多与入住新生儿重症监护病房(NICU)>7天概率增加有关，并且有增加人住NICU风险的趋势，这说明肥胖会影响子代免疫系统的发育。Parker 发现与孕前正常BMI妇女的子代相比，孕前肥胖妇女的子代儿童行为评估分数普遍较高，表明孕前肥胖会导致儿童行为问题的可能性增加。这可能与肥胖相关的炎性细胞因子的释放、神经内分泌信号的改变、胰岛素抵抗的改变和微量营养素缺乏增加胎盘炎症，从而改变神经发育有关
3.2肥胖对子代代谢的影响
肥胖孕妇的胎儿通过胎盘从母亲得到的营养物质增加，可能导致脂肪含量增加，并增加未来生活中代谢紊乱的风险。人类研究和动物模型试验的相关数据证实，母亲肥胖可能增加后代患肥胖症和脂肪组织功能障碍的风险。另一项人类和动物研究表明，肥胖母亲的子代因长期处于炎症改变的子宫内环境中，患神经精神障碍、心脏代谢性疾病、特应性疾病等慢性疾病的风险更高)。孕前BMI增高与子代肥胖高度相关，不仅在新生儿期，而且在儿童期、青春期和成年期，肥胖母亲所生的孩子患肥胖和代谢疾病的风险更高。Rubini等认为肥胖孕妇由于长期不健康饮食和全身慢性炎症状态，通常会出现一碳代谢紊乱和肠道菌群失调，而这些改变可能导致潜在的子代长期代谢和神经系统疾病。
3.3肥胖对子代生育能力的影响
子代肥胖发病率增加的很大原因是多基因遗传，并受到“致肥”环境和遗传易感性之间相互作用的严重影响]。肥胖会影响子代的下丘脑-垂体-性腺轴，母体肥胖与后代原始卵泡数量减少及卵泡闭锁有关46,还可能通过扰乱胎儿性腺发育、破坏精子产生和程序性卵巢功能障碍损害后代的生育和健康。在人类流行病学研究中，母亲肥胖与男孩的生殖器畸形、女孩的性早熟、PCOs有关4)。动物实验发现，与正常体重母亲的后代相比，肥胖母亲的子代的卵母细胞线粒体质量和功能都较低，男性后代的精子质量和功能受损，精子线粒体功能缺陷，活性氧种类增加。Meneghini等在动物模型中同样发现母体肥胖和营养过剩的子代表现出精子质量和功能变差。
4、小结
肥胖会严重损害生殖结果，无论是自然妊娠还是辅助生殖妊娠。随着全球肥胖患病率的上升，人们越来越关注肥胖的并发症。对于有生育要求的肥胖患者，建议孕前于体重管理中心行饮食指导控制体重；对于多囊及卵泡膜细胞增殖症引起的血清雄激素增高等疾病引起的肥胖，建议在减重的同时对症治疗，然后再行试孕，若试孕1年后仍旧不孕，则可考虑采取辅助生殖技术。鉴于肥胖会影响胚胎的质量、着床率以及增加妊娠相关并发症的风险，通过运动、饮食和生活方式改变降低BMI显得至关重要。而肥胖影响ART的具体阶段尚不清楚，需要进一步的研究来确定治疗期间何时进行干预。
