子宫内膜异位症(endometiosis,EMs)是一种常见的妇科疾病,是指子宫内膜组织在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部分出现生长和浸润，累及约10%的育龄期女性"。EMs病变广泛,形态多样,临床病理类型分为腹膜型、卵巢型、深部浸润型及其他部位的EM:，卵巢子宫内膜异位囊肿是其中较为常见的临床病理类型。EMS可引起疼痛症状,如痛经、性交痛和慢性盆腔痛等。EMs也与不孕有关,约40%的不孕患者患有EMs。
EMs导致不孕的可能原因有很多，包括慢性盆腔炎性状态引起的免疫环境改变和免疫功能失调，氧化应激水平的升高，内分泌功能障碍引起的卵泡发育异常、卵母细胞质量降低及子宫内膜容受性降低，输卵管功能障碍导致的配子和胚胎的运输障碍等。卵巢子宫内膜异位囊肿也可因为局部的占位性病变损伤正常卵巢组织,导致卵巢储备功能减退"在取卵过程中,囊液污染卵母细胞,也可能对获卵数和卵母细胞质量产生负面影响。
目前EMs合并不孕的治疗方法主要包括药物、手术及辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)。随着ART的发展,目前研究表明EMs患者体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)的临床妊娠率与非EMs患者并无显著差异。不同促排卵方案对IVF-ET结局起着关键性作用,促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)超长方案是EMs合并不孕患者最常用的控制性促排卵方案。GnRHa有利于改善盆腔内环境，但长时间使用GnRHa对卵巢抑制作用较强,特别是对于卵巢子宫内膜异位囊肿和囊肿剥除术后合并卵巢储备功能减退的患者,可能会导致卵巢反应降低。目前,国内外已有采用不同促排卵方案对EMs合并不孕患者实施IVF-ET的研究,但临床结果尚存在争议,对卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕患者促排卵方案选择的研究仍较少。现通过回顾EM:合并不孕患者应用不同促排卵方案的临床研究，分析EMs患者不同条件下的促排卵方案选择。
1 GnRHa长方案与超长方案
GnRHa通过下调下丘脑-垂体-性腺轴,抑制卵巢分泌雌激素,使异位的子宫内膜萎缩:GnRHa还可以提高外周血中自然杀伤细胞活性,抑制自身抗体形成,改善盆腔环境,从而帮助胚胎着床,提高妊娠率”。GnRHa还可以用于恢复子宫内膜中整合素cuB3的表达"。EMs合并不孕患者进行IVF/卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSl)助孕时,在超长方案和长方案中广泛应用GnRHa可达到降调节的目的。与长方案相比,超长方案应用了多于1个周期的GRHa来降调节。目前,针对各种程度及类型EM:的研究均有开展,但对于应用GRH:降调节的时间长短仍有争议。
1.1Ⅰ-Ⅱ期EMs
Kaponis等"的随机对照试验表明接受3个月GnRHa治疗的患者卵泡液中细胞因于的浓度与未接受治疗者相比显著降低,受精率显著升高。而Decleer等的随机对照试验显示，对于Ⅰ-Ⅱ期EMs患者,超长方案(IVF前给予GnRHa预处理3个月)与长方案相比并不能改善IVF/ICSI的助孕结局,M Ⅱ卵母细胞数和妊率差异无统计学意文，促性腺激素(gomadotropin,Gn)用量反而增加。上述2项研究中,患者在IVF助孕前均接受了腹腔镜手术治疗。对于Ⅰ-Ⅱ期EMs患者而言,在清除了异位病后选择自然妊娠尚有良好的妊娠结局,因此对这些在接受腹腔镜治疗后即行ART助孕的患者进行长方案和超长方案ART的对照研究,可能并不能得到客观的结论。
1.2 Ⅲ～Ⅳ期EMS
Cao等的Mea分析表明GRH:超长方案可以提高Ⅲ-Ⅳ期EMs患者的临床奸率(RR=2.04,95%C1:1.37-3.04,P<0.05)。Tamura智以的随机对照试验纳人了23例川-期EMs患者,与接受长方案的患者相比,接受超长方案(CnRHa预处理3个月)的患者卵泡液中肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)和8-羟基脱氧鸟背(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG)浓度显著降低,褪黑素浓度显著升高,植入率和妊娠率也升高。然面,在van der Houwen等!的一项回顾性研究中，接受超长方案的Ⅲ-Ⅳ期EMS合并不孕忠者新鲜胚胎移植周期的持续妊娠率较未接受长期GmRHa治疗的患者略低，纳人冻融胚胎移植周期后累积妊娠率也未显著提高。但在该研究中,未接受长期GmRHa治疗的患者中有接近半数此前连续使用的口服避孕药治疗可能会对异位病址有抑制作用，从而可能造成假阴性结果。
1.3卵巢子宫内膜异位囊肿
Maged等的随机对照试验选取单侧2-5cm的卵巢子宫内膜异位囊肿出备,排除进周期前1年接受过GRHa治疗、3个月内接受过任何激素治疗的可能影响后，发现与接受长方案的患者相比,接受超长方案(使用GnRHa进行3个月的垂体抑制)的患者的临床妊娠率和持续妊娠率显著提高。该研究表明，GnRHa可以减轻EMs病址对岔晓环境的影响,防止囊肿进一步生长,减少其造成的机械性损伤，还可以优化卵泡发育的体内环境。超长方案降调节在卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕的患者中,可作为优选方案。
1.4指南建议的客观评价
在2014年及2022年欧洲人类生殖与胚胎学会(Europen Society of HumanReproduction and Embryology,ESHRE)的指南中.关于EMs合并不孕患者在ART治疗前是否需要接受长使用GnRHa治疗提出了不同的建议:2014年ESHRE指南推荐EMs合并不孕患者在ART治疗前接受3-6个月的GRHa治疗可以提高临床妊率四。然面,2022年ESHRE指南不推荐在ART治疗前延长用GRH以提高EMs合并不孕患者的活产率。2014年ESHRE指南主要依据2006年Sallam等"的Cocmme综述，其指出EM:患者采用GRHa预处理3-6个月IVF-ET的临床奸娠率可增加4倍。后续研究认为其仅纳人了3项随机对照试验,样本量较小(n=228)且该综述因错误地引用了研究中的患者数量，并将其与周期数混淆,导致错误地统计了获卵数的结果。此外,这些研究关于活产率的研究质量不佳,同时缺乏不良妊娠结局的资料。2006年以前的研究与目前的IVF标准有很大不同，其结论是否适用于当今的情况尚不明确。2022年ESHRE指南引用了2019年Georgiou等P的Cochrame综述,包括了2006年以前的研究和之后较新的研究，集中比较了IVFIICSI前长期(至少3个月)GnRH预处理问题,发现无论是否按照EMs的严重程度进行亚组分析，长期GRHa治疗对活产率的影响都存在不确定性。鉴于现有数据乏，未来还需要更多高质量的研究来确定长期GmRHa治疗对EM:合并不孕患者IVE/ICSI助孕结局的影响,同时应更关注其活产率和产科并发症发生率的情况。
2拮抗剂方案
目前拮抗剂方案在临床上的应用越来越广泛。GmRHa拮抗剂通过竞争性阳断乘体GRH受体，抑制Gn分泌,防止促排卵期间黄体生成素(Iuteinizing hormone,LH)峰过早出现,导致卵泡早排。这些特点使得GRH拮抗剂成为患者在IVF周期中促排卵的合理选择之一。
2022年ESHRE的指南中提到，GRH拮抗剂和GnRHa方案都可以根据患者和医生的偏好提供,因为两种方案在妊娠率或活产率方面没有显著差异。Rodriguez-Pumata等对1180例EMs患者的1180个周期进行倾向性评分匹配分析,比较拮抗剂方案组和长方案组控制性促排卵后的妊娠结局,结果显示2组患者的妊娠率差异无统计学意义,尽管该研究采用了倾向性评分法习,但是纳人的变量较少。Pabuec等四比较了经手术治疗的轻度EMs合并不孕患者使用短效长方案和拮抗剂方案的妊结局,发现两种方案的种植率和临床妊娠率差异无统计学意义。腹晓镜治疗后的轻度EMs患者,无论采用何种方案，都可能取得较好的临床妊娠率。Dmkopoulos等P对386例EMs患者进行回顾性研究，发现中重度EMs患者采用长方案和拮抗剂方案的临床奸娠率、活产率等临床结局并无显著差异。Basm等H以86例腹腔镜子宫内膜异位囊肿(直径>4cm,Ⅲ-Ⅳ期)剔除术后的EM:合并不孕患者为研究对象，比较长方案和拮抗剂方案促排卵的临床结局,结果表明虽然长方案组的获卵数和可利用胚胎数较拮抗剂方案组增加,但2组患者的持续奸娠率差异无统计学意义。因该研究样本量较小,且手术本身就因去除病址,冲洗盆腔而明显改善助孕结局,故可能产生假阴性结果。
很多研究得出了不同的结论。Kolanska等分析了218例EMs患者的284个IVF-ET周期,长方案组和拮抗剂组虽然在冻融胚胎移植周期中妊娠率和活产率差异无统计学意义,但在新鲜胚胎移植周期中长方案组获得较高的妊娠率和活产率,因此该研究认为拮抗剂方案可能对子宫内膜质量有潜在的负面影响。同样,在Dmkopoulcs等的研究中,与使用拮抗剂方案的轻度EMs患者相比，使用长方案的轻度EMs患者的人绒毛膜促性腺激素(hmman chorionic gonadadropin,hCG)阳性率、临床妊娠率和活产率更高。Wang等的研究显示，接受长效GnRHa长方案的EMs患者的临床妊娠率、种植率和活产率均显著高于接受拮抗剂方案的患者。Pabuceu等还研究了存在卵巢子宫内膜异位囊肿的患者和接受过卵巢子宫内膜异位囊肿手术治疗后未复发患者的临床结局,与长方案组相比,拮抗剂方案组的可利用胚胎数和MⅡ卵母细胞数更少,2组种植率和临床妊娠率差异无统计学意义。Chen等研究纳人639例EMs合并不孕患者，虽然冻融胚胎移植周期中拮抗剂组与超长方案组累计临床妊娠率和累计活产率并无差异，但在新鲜胚胎移植周期中拮抗剂组的临床妊娠率、种植率和活产率显著低于超长方案组。
由此可见，关于EMs患者选择GnRHa方案还是拮抗剂方案进行促排卵仍存在争议，目前多为小样本回顾性研究，还需要随机对照试验或更多的大样本研究来为临床决策提供依据。
3高孕激素状态下促排卵(progesin-primmed ovarian stimulation,PPOs)方案
PPOS方案于2015年由中国学者提出,孕激素能改善卵巢反应性，又能有效抑制早发LH峰发生，对于卵巢还有弱的降调节作用。此外,孕激素还可抑制EMs细胞增殖、炎症因子表达、神经发生和新血管生成。近年来PPOS方案已得到广泛应用。一项回顾性研究表明，通过地屈孕酮预处理可以改善EMs患者的IVF结局,尤其有利于直径>4cm的卵巢子宫内膜异位囊肿患者取卵。Liang等在重度EMs患者中使用了不同的促排卵方案，包括GRH:方案、拮抗剂方案和PP0S方案,发现与GnRHa方案和拮抗剂方案相比,PPOS方案不会对新生儿结局产生影响，也不会增加EMs患者活产儿的先天畸形发生率,表明该方案可能是安全的。Yang等此比较了卵巢子宫内膜异位囊肿忠者使用PPOS方案、超长方案和拮抗剂方案促排卵的临床结局,发现尽管PPOS方案在生化妊娠率、临床妊娠率和活产率等方面劣于超长方案,但与拮抗剂方案比较差异无统计学意义。而PPOS方案的医疗成本远低于拮抗剂方案。Guo等研究发现,与长方案相比,接受醋酸甲羟孕酮和人绝经期促性腺激素(即PPOS方案)促排卵的卵巢型EMs患者获卵数相近,没有过早出现LH峰,临床妊娠率、活产率等妊娠结局和医疗成本的差异也无统计学意义。由此可见,PPOS方案的孕激素耐受性好,代谢影响小,成本低,为EM合并不孕患者提供了一种可替代常规方案的新的合理的促排卵方案，但目前关于PPOS方案的研究多集中于卵巢储备功能减退的患者，仍需要对EM患者开展更多研究来验证PPOS方案的实用性。
4 结语与展望
IVF-ET技术已经广泛应用于EMs合并不孕忠者的助孕治疗,合适的促排卵方案可以有效改善其临床预后。GnRHa超长方案是EMs合并不孕患者最常选择的控制性促排卵方案,GnRHa比长方案和拮抗剂方案在临床上的使用也逐渐增多,而PPOS方案则更多地应用于卵巢储备功能减退的EMs患者的生育力保存。在已有的研究中,针对EMs合并不孕患者的促排卵方案选择尚未达成统一的认识,还需要更多高质量、大规模的临床研究来验证。在临床治疗方面,需在标准化治疗的基础上强调个体化治疗原则,充分考虑患者的意愿,结合患者的年龄、卵巢储备功能、EMs活动与否(即刚行手术或药物治疗或未行任何治疗)及EMs分期等进行综合评估,重视卵巢储备功能的保护,避免对卵巢的过度刺激,选择合适的促排卵方案,尽可能地改善其临床结局。
