1978年世界首例体外受精(IVF)婴儿在英国诞生之后，人类辅助生殖技术(ART)已被广泛应用于不孕不育治疗中。目前,在我国的不孕不育人群中,男方因素导致的不育约占30%~50%,其中10%~20%的不育男性被诊断为无精子症。供精助孕技术作为ART方式之一,包括供精人工授精(AID)和供精体外受精(DS-IVF),是帮助“无精子症家庭”实现生育后代的重要手段。国内外已有大量研究报道了AID的子代安全性,但对于通过DS-IVF助孕出生的子代安全性研究相对较少。有研究表明,在ART助孕中使用供体精子会增加先兆子痫、妊娠期高血压综合征及早产的风险。根据2012-2013年美国ART临床结果数据库系统报告显示，与供体精子组相比,伴侣精子组新生儿的平均出生体重显著降低(P<0.01)。虽然,随着ART技术的不断发展与进步,供精ART技术也越来越成熟,但对于使用供体精子助孕是否会导致不良新生儿结局仍存在争议。因此，本研究通过回顾性分析2011年4月至2021年4月期间于我院生殖医疗中心行IVF/ICSI-ET治疗出生的活产新生儿及其母亲的临床资料，旨在比较和探讨不同助孕方式(IVF/ICSI)及不同分娩胎数(单胎/双胎)的子代分娩结局中,供体精子助孕是否会对新生儿结局产生不良影响。
资料与方法
一、研究对象
回顾性分析2011年4月至2021年4月于我院生殖医疗中心行IVF/ICSI-ET助孕后成功分娩的活产新生儿及其母亲临床助孕资料。
纳人标准:行IVF/ICSI助孕,通过新鲜胚胎移植成功并分娩新生儿。排除标准:(1)夫妇双方其中一方有染色体异常或有家族遗传史;(2)助孕时行补救ICSI(R-ICSI)受精;(3)死胎、死产。
本研究共纳人6926个获得活产的助孕周期(共6926例新生儿)。根据不同的精子来源分为两组:夫精组(n=6153)和供精组(n=773)。
二、研究方法
1.资料收集:研究对象的相关资料主要通过临床电子病案系统导出，必要时通过查阅纸质病案和电话随访进行相关信息的完善,将所收集的数据导人Excel 表格,使用R语言统计软件对数据进行清洗和整理。
2.新生儿结局及出生缺陷定义和诊断标准：早产儿指28周≤妊娠时间<37 周分娩的新生儿足月产是指37周≤妊娠时间<42周分娩的新生儿。过期产儿指妊娠时间≥42周分娩的新生儿低体重出生儿指出生体重<2500g的新生儿。巨大儿指出生体重>4000g的新生儿。出生缺陷是指在胎儿期或婴儿出生时发现各种缺陷,包括器官结构、功能、代谢及精神异常,这些缺陷可能由遗传因素、环境因素或二者共同作用导致。
3.临床妊娠诊断及随访:女方胚胎移植术后第12天检测血 β-HCG,血B-HCG≥25U/L 确定为HCG阳性,第28~30天实施阴道超声检査,宫腔内发现孕囊者可诊断为临床妊娠。分别于妊娠中晚期、分娩期及婴儿1周岁进行电话随访。详细记录分娩孕周、分娩方式、分娩胎数、新生儿体重及健康状况等随访内容。
4.主要观察指标:新生儿围产期结局(分娩孕周、分娩方式、分娩胎数、胎儿性别、胎儿出生体重等)、新生儿出生缺陷率和出生缺陷类型。卵裂期优质胚胎评定标准:由正常受精卵发育而来,发育速度正常(第2天2~4细胞,第3天6~8 细胞),碎片≤20%,评分工~Ⅱ级的胚胎。早产儿发生率=早产儿数/活产数x100%;过期产儿发生率三过期产儿数/活产数x100%;低体重儿发生率=低体重出生儿数/活产数x100%;巨大儿发生率=巨大儿数/活产数x100%;剖宫产率=剖宫产周期数/分娩周期数x100%;新生儿性别比一男性新生儿数/女性新生儿数;出生缺陷率=出生缺陷数/活产数x100%;移植的优质胚胎率三移植优质胚胎数/移植胚胎数x100%。
三、统计学分析
采用 SPSS 26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数士标准差(x±s)表示组间比较采用独立样本t检验;计数资料以百分比/率(%)表示,组间比较采用卡方(x2)检验或 Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、两组女方一般资料比较
两组间女性的平均年龄比较无显著差异(P>0.05),供精组不孕年限、原发不孕女性的占比显著高于夫精组,而体质量指数(BMI)显著低于夫精组(P<0.05)(表1)。
二、两组间受精方式、移植胚胎情况及分娩胎数比较
两组间平均移植胚胎数、新生儿性别比比较均无显著差异(P>0.05),供精组移植的优质胚胎率IVF 助孕受精方式的占比和双胎分娩数的占比显著高于夫精组(P<0.05)(表2)。
三、两组新生儿结局比较
为了增加夫精和供精组新生儿结局的可比性，控制精子来源之外的混杂因素,分别比较不同分娩胎数(单胎/双胎)及不同助孕方式(IVF/ICSI)时两组间新生儿结局。
1.不同分娩胎数时两组新生儿结局比较:单胎分娩3968名新生儿,双胎分娩2958名新生儿。结果显示,无论分娩胎数是单胎还是双胎,两组间分娩孕周、新生儿体重、剖宫产率、胎儿早产率、低体重儿发生率、巨大儿发生率、出生缺陷儿率比较均无显著差异(P>0.05)(表3)。
2.不同助孕方式两组间新生儿结局比较:IVF助孕分娩5854名新生儿,ICSI助孕分娩1072名新生儿。结果显示，无论助孕方式是 IVF 还是 ICSI,两组间分娩孕周、新生儿体重、剖宫产率、胎儿早产率、低体重儿发生率、巨大儿发生率、出生缺陷儿率比较均无显著差异(P>0.05)(表4)。
四、两组新生儿出生缺陷类型分布情况
夫精组出生缺陷儿为55 例,供精组出生缺陷儿为8例,最常见的缺陷类型均为循环系统和泌尿生殖系统,而运动、中枢神经、消化等系统或器官缺陷比例较小(表5)。
讨论
供精ART主要是针对男性无精子症、严重少弱畸形精子症和严重遗传病等因素导致不育的有效治疗方法。近年来,随着近年来冷冻精子技术的成熟和发展,使用供体精子进行ART治疗的需求逐渐增加。因此，供精助孕的新生儿结局成为了研究关注的热点和焦点话题。
本研究中夫精组和供精组女性的平均助孕年龄没有显著差异,均符合国内女性生育年龄的分布趋势。在供精组助孕人群中,男方因素是主要的助孕指征;而夫精组的不孕原因约 50%~55%源于女方因素。多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄女性排卵障碍最常见疾病之一,在 PCOS 人群中约 50%患者的BMI超重或肥胖,其发病率在生育年龄女性中占5%~10%,由此可推断,这是导致夫精组平均BMI高于供精组的可能原因之一。经研究发现,供精组平均不孕年限以及原发不孕女性的占比显著高于夫精组(P<0.05),由于供精组的助孕指征以男方因素为主,考虑到中国传统观念的影响,女方承受了更多的生育压力;而男方在传统思想观念的束缚下,担心巨额医疗费用、孩子的长相以及对供精助孕相关知识了解不足等因素，导致双方未能及时就医,这可能是导致女性不孕年限增加的原因之一。
ART助孕的多胎率也是社会关注的焦点问题。本研究发现供精组双胎分娩率显著高于夫精组(P<0.05),与 Gao等的研究结果一致。新鲜胚胎移植周期中,在选择1~2枚卵裂期胚胎移植的相同条件下，高质量的优质胚胎能显著提高胚胎的种植率。在本研究中也得到相似的结果,两组的平均移植胚胎数没有差异,而供精组移植胚胎中优质胚胎的比例显著高于夫精组。因此可以推断这是导致供精组双胎妊娠率偏高的原因。ART助孕所出生的新生儿性别比和低体重发生率也是社会关注的热点问题。一项国内的多中心研究报道,ART出生的新生儿性别比约为107:100。另有研究报道新生儿性别比为(110~116):100。本研究中供精组新生儿性别比为106:100,与前述ART研究以及第7次全国人口普查出生婴儿性别比的结果相近。关于ART是否会增加新生儿低体重发生率的问题目前尚存在争议。Allen等的一项Meta分析结果显示,相较于夫精行 IVF/ICSI,供精行 IVF/ICSI出生婴儿的高体重风险增加。另一项 Meta 分析指出,与自然妊娠相比较,冷冻的供精精液行 ART 助孕增加了新生儿低出生体重的风险。Yu等对美国2123个供精助孕周期和42799个夫精助孕周期的子代围产期结局数据进行分析发现,供精精液行 IVF/ICSI助孕并没有增加新生儿的低体重和极低体重的风险,这与本研究的结果相一致。
有文献报道称,与自然妊娠相比,使用供体精子行 ART 助孕新生儿的出生缺陷发生率更高。也有研究显示，与夫精 ART相比,供精 ART并不会增加子代出生缺陷的发生率，而且在子代的安全性上有一定的优势。近期研究发现,供精人工授精的子代出生缺陷发生率较低,仅为0.3%左右，也未增加妊娠期及产后并发症的风险。Zhang等对中国西北地区的1805个AID治疗周期的子代出生结局分析表明,AID治疗不会增加子代出生缺陷的风险。关于子代出生缺陷类型的研究显示，心血管和肌肉骨骼系统畸形是IVF助孕获得的新生儿最常见的出生缺陷类型,其次是唇裂和腭裂以及生殖泌尿系统和中枢神经系统缺陷。另有研究表明,ART 助孕的子代出生缺陷类型最多见为心血管系统。本研究中夫精/供精助孕获得的新生儿发生出生缺陷类型分布最多的均是循环系统，与上述文献的研究结果相似。
本研究结果显示,在单胎和双胎分娩的新生儿中,与夫精组相比较,供精组新生儿的子代出生缺陷率并没有增加，且新生儿结局也没有显著的差异(P>0.05)。大数据分析提示，ICSI助孕可能会对新生儿的结局产生影响。供精人群大部分采用的是 IVF 助孕方式,只有在既往供精IVF周期受精失败或者受精率低于30%才能选择供精ICSI 助孕。因此,本研究针对夫精和供精两组应用不同助孕方式获得的新生儿结局进行分析。结果表明，无论采用何种助孕方式，夫精和供精两组的新生儿结局均无显著差异。然而，鉴于供精 ICSI助孕的人群比较特殊,样本量相对较少,因此本研究数据分析的结果可能会存在一定的偏倚。
综上所述,供精助孕并没有明显增加其子代的早产率、剖宫产率,低体重儿发生率、巨大儿发生率新生儿性别比和出生缺陷率,表明使用供体精子进行助孕是相对安全的。但值得注意的是，供精ART治疗会涉及诸多伦理与社会问题。因此，在助孕过程中应向夫妇双方强调接受供精ART治疗的伦理原则、相关权利和责任、配合随访以及婚前排查等制度。本次研究是局限于单中心数据的回顾性分析，研究结果可能会存在一定的偏倚。未来有必要对供精ART出生的新生儿、儿童和青少年的健康进行长期的随访研究。
