发育性和/或癫痫性脑病（DEE）是一组破坏性的遗传性疾病，可导致早发、抗治疗性癫痫发作和发育延迟。在这里，我们报告了来自15个家庭的22名患者，他们患有严重形式的难治性癫痫、严重发育迟缓、进行性小头畸形、视觉障碍和类似的轻微畸形。全外显子组测序在所有先证者的必需UDP葡萄糖焦磷酸化酶（UGP2）基因中发现了一个重复的纯合变体（chr2:64083454A>G）。这种罕见的变异导致较长的UGP2蛋白质亚型发生可容忍的Met12Val错义变化，但导致较短亚型的起始密码子中断，这在大脑中占主导地位。我们发现，短亚型的缺失导致神经干细胞中功能性UGP2酶的减少，导致糖原代谢改变、未折叠蛋白反应上调和神经元提前分化，如体外多能干细胞分化过程中所模拟的那样。相反，所有UGP2亚型的完全缺失导致人类细胞中多个谱系的分化缺陷。Ugp2a/Ugp2b在斑马鱼体内的表达减少模拟视觉障碍，突变动物表现出行为表型。我们的研究确定UGP2中的复发性起始密码子突变是一种新的常染色体隐性DEE综合征的原因。重要的是，它还表明，导致组织相关的必需蛋白质亚型表达缺失的亚型特异性起始缺失突变可导致遗传疾病，即使在全生物体蛋白质缺失与生命不相容的情况下也是如此。我们提供了其他类似疾病机制适用的例子。
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