背景：遗传性全身性癫痫是遗传性癫痫中最常见的类型。尽管单卵双生子的符合率高达80%，但对其遗传背景仍知之甚少。我们的目的是调查遗传性泛发性癫痫中罕见基因变异的负担。
方法：在这项基于外显子组的病例对照研究中，我们使用了三个不同的遗传泛发性癫痫病例队列和三个独立对照队列，均为欧洲血统。纳入研究的病例进行了遗传性泛发性癫痫的临床评估。对发现病例队列、验证病例队列和两个独立对照队列进行全外显子组测序。该复制病例队列对编码GABAA受体亚单位的19个已知基因进行定向下一代测序，并与第三个独立对照队列的相应GABAA受体变体进行比较。对非洲爪蟾卵母细胞进行自动双微电极电压钳制功能研究。
发现：发现发现队列中152例遗传性泛发性癫痫家族指数病例与549例种族匹配对照组的统计比较表明，病例中编码GABAA受体的19个基因集合中存在丰富的罕见错义（非SYN）变异体（优势比[OR]2.40[95%CI 1.41–4.10]; pNonsyn=0·0014，调整后的pNonsyn=0·019）。在357例散发性和家族性遗传泛发性癫痫病例和1485例独立对照的整外显子组测序队列中验证了这些基因的富集（OR 1.46[95%可信区间1.05–2.03]；pNonsyn=0.0081，调整后pNonsyn=0.016）。基于候选基因的583例家族性和散发性遗传泛发性癫痫指数病例独立复制队列中编码GABAA受体的基因比较小组测序，第三组635名对照组的独立对照组证实，与对照组相比，病例中15个GABAA受体基因的罕见错义变异体总体富集（OR 1.46[95%置信区间1.02–2.08]；pNonsyn=0.013，调整后的pNonsyn=0.027）。对两个选定基因（GABRB2和GABRA5）的功能研究表明，与野生型受体相比，七个测试变异体中有四个的功能效应显著丧失，电流振幅降低。
未完待续……
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