背景：结外自然杀伤T细胞淋巴瘤（NKTCL；鼻型）是一种侵袭性恶性肿瘤，在亚洲和拉丁美洲人群中发病率特别高。EB病毒感染在NKTCL的发病机制中起作用，HLA-DPB1变异是该疾病的危险因素。我们的目的是确定影响NKTCL风险的其他新的遗传变异。
方法：我们在东亚多个人群中进行了NKTCL的全基因组关联研究。我们从中国南部、中部和北部地区的19个中心招募了700例NKTCL病例和7752例无汉族血统NKTCL对照的发现队列，以及4个独立复制样本，包括717例病例和12650例对照。这些独立样本中的三个（451个病例和5301个对照）来自中国南部、中部和北部同一个地区的八个中心，第四个（266个病例和7349个对照）来自香港、台湾、新加坡和韩国的11个中心。所有病例均有经组织病理学证实的原发性NKTCL，并根据地理区域和自我报告的祖先与对照组匹配。Logistic回归分析按地理区域独立进行，然后进行固定效应荟萃分析，以确定易感位点。通过生物信息学方法，包括表达数量性状位点、结合基序和转录组分析以及生物学实验，对全基因组关联位点与NKTCL发生的功能相关性进行了精细定位和探索。
结果：遗传数据收集于2008年1月1日至2019年1月23日。对所有样本（总共1417例病例和2042例对照）进行荟萃分析，确定了两个与NKTCL显著相关的新位点：第2季度的IL18RAP。1（rs13015714；p=2·83×10–⁶; 优势比1.39[95%可信区间1.28–1.50]）和HLA-DRB1在第6p21页。3（rs9271588；9·35×10–⁶; 1·53 [1·41–1·65]). 精细定位和实验分析表明，IL18RAP启动子处的rs1420106与rs13015714高度相关，并且rs1420106-A风险变体对IL18RAP表达具有上调作用。两种NKTCL细胞系（YT和SNK-6细胞）的细胞生长分析表明，IL18RAP的敲除通过NKTCL细胞周期阻滞抑制细胞增殖。单倍型关联分析显示，单倍型47F-67I与NKTCL风险降低相关，而47Y-67L与NKTCL风险增加相关。这两个位置是HLA-DR异二聚体的肽结合袋7（P7）的组成部分，表明这些改变可能解释了HLA-DRB1的关联，与先前报道的HLA-DPB1变体无关。
未完待续……
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