近年来体外受精 ( IVF) 的临床妊娠率因为临床方案的改良及个体化有了明显提高，目前运用最广泛的促排卵方案仍为经典长方案。龚斐、卢光琇等对子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征 ( PCOS) 及 1次降调不全行 IVF 的不孕患者，采用超长方案加人绝经期促性腺激素 ( HMG) 促排卵大大提高了成功率。本研究对已行长方案体外受精 － 胚胎移植术 ( IVF －ET) 失败后的患者在下一周期采用改良超长促排卵方案，现对前、后两个周期的妊娠结局进行回顾性比较分析如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2011 年 7 月 ～ 2013 年 7 月选择在韶关市妇幼保健院既往已行体外受精/卵胞浆内单精子注射 － 胚胎移植术 ( IVF / ICSI － ET) 1 ～ 3 周期未孕或流产患者 226 例，其中 PCOS 患者 86 例，卵巢低反应患者 43 例，单纯输卵管因素或男方因素患者 97例。PCOS 的诊断按鹿特丹标准。纳入卵巢低反应的标准: ① 年 龄≥38 岁; ② 血清基础卵泡刺激素( FSH) ≥10 IU /L; ③ 月经第 3 天窦卵泡数 ＜ 5 枚;④ 既往 IVF － ET 促排卵示卵巢反应不良，获卵数≤5枚。所有患者既往均采用过常规长方案。研究组患者在本周期中均采用改良超长方案，两次降调节达菲林用量均小于或等于 1. 25 mg ( 1 /3 支) 。比较研究组患者前、后两个不同促排卵方案周期超排卵天数及Gn 用量、启动日及绒毛膜促性腺激素 ( hCG) 日血清激素水平、获卵数、优质胚胎率、临床妊娠率等。
1.2 方法
1.2.1 治疗前预处理
采用改良超长方案和长方案患者均在治疗周期前服用达英 － 35 或妈富隆 21 ～ 25片预处理，在服到第 17 ～ 22 片时肌肉注射促性腺激素释放激素类似物 ( GnＲH － a) 1. 25 mg。
1.2.2 改良超长方案
首次注射 GnＲH － a 后 25 ～28 天再次注射 GnＲH － a 0. 8 ～ 1. 25 mg，末次注射10 ～14 天抽血和阴道超声检查，如雌激素( E2 ) ＜ 30 pg /ml、黄体生成素( lute in izing hormone，LH) ＜ 5 mIU /ml、B超显示子宫内膜 ( Em) ＜ 5 mm 时没有直径 ＞ 10 mm的卵泡时视为达到降调节标准。即开始使用国产HMG ( 75 IU /支) 肌肉注射超排卵，HMG 起始用量为 112. 5 ～ 300 IU / d。
1.2.3 常规长方案
黄体中期 GnＲH － a 1. 0 ～ 1. 25mg 垂体降调节，在月经周期的第 3 ～ 10 天如果达到降调标准，即给予纯卵泡刺激素 rFSH ( 商品名: 果纳芬) 或尿促卵泡素 ( 商品名: 丽申宝) 超排卵，起始用量为 75 ～ 300 IU / d。
1.2.4 IVF / ICSI － ET 3 种方案的患者均按 B 超检测卵泡生长的速度、数目和血 E2 值来调整 Gn 的用量，采用 Gn 剂量恒定、递增和递减的方案。
当 B 超显示有 2 ～ 3 个卵泡直径达到 18 ～ 20 mm 时，注射 hCG4 000 ～ 10 000 U 促使卵子成熟，注射后36 ～ 38 h取卵。在取卵后 3 天行胚胎移植术。因卵巢过度刺激综合征 ( OHSS) 高风险而取消移植标准为: 注射 hCG日 E2 ＞ 5 000 pg /ml 或获卵 ＞ 25 枚或已出现 OHSS 的症状或体征。改良超长方案中再次注射 GnＲH － a 日如发现有卵泡直径达到10 mm 以上时，取消本周期治疗或改其他方案。
1.2.5 临床结果统计
对同一组患者前、后两个周期的相关指标进行统计，比较 Gn 用量、用药天数、启动日 FSH 水平、hCG 日 E2 及 P 水平、平均获卵数、受精率、优胚率、着床率、临床妊娠率、治疗用药费用。临床妊娠以血 β － hCG 升高、阴道超声下见妊娠囊为准。治疗用药费用含 GnＲH － a 及 Gn 的费用。
1. 3 统计学方法
采用 SPSS 13. 0 软件进行分析，计量资料以均数 ± 标准差( x ± s) 表示，采用 t 检验，计数资料用率表示，采用 χ2检验。检验水准α = 0. 05。
2 结果
研究组所有患者前、后两个周期数据见表 1。
A 组 PCOS 患者 86 例，B 组卵巢低反应患者 43例，C 组单纯输卵管因素或男方因素患者 97 例，所有患者既往均采用过常规长方案，本周期中均采用改良超长方案，3 组患者前、后两个周期 hCG 日 E2 值及 P 值、hCG 日子宫内膜厚度、获卵数、受精率、优质胚胎率比较差异无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) ; 3 个陈艳等 低剂量降调节改良超长方案在重复周期 IVF / ICSI － ET 患者中的应用 第 33 期 · 1545 ·组的改良超长周期 Gn 总剂量 C 组增加，A、B 两组减少，但差异均无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) ; 启动日FSH 值、胚胎着床率、临床妊娠率改良超长周期较长方案周期高，Gn 天数缩短，差异均有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。
3 讨论
近年来 IVF 的临床妊娠率因为临床方案的改良及个体化有了明显提高，国内外大多数生殖中心均采用常规长方案促排卵，认为长方案有助于获得较高质量的卵子和助孕成功率。常规长方案促排卵 IVF 的临床妊娠率在 40% ～ 50% 左右，龚斐、卢光琇等研究表明: 对子宫内膜异位症、PCOS 及 1 次降调不全行体外受精的不孕患者，采用 GnＲH － a 超长方案加 HMG 是一种节约费用且成功率高的超排卵方案，临床妊娠率达到 60% ～ 70% 。本研究选取既往采取经典长方案促排卵 IVF 失败患者，包括多囊卵巢综合征 ( PCOS) 、卵巢低反应及单纯输卵管因素或男方因素患者，研究周期中均采取改良超长方案。
常规超长方案为早卵泡期降调节，本研究于黄体中期降调节，并减少了降调节药物 GnＲH － a 的剂量，首次为1. 0 ～ 1. 25 mg，第二次为 0. 8 ～ 1. 25 mg，由于减少了降调节药物的剂量，启动日 FSH 值较长方案组高，所以 3 个组的 Gn 用药时间明显缩短。一般认为垂体降调节后的 LH 水平在 0. 5 ～ 2. 5 U /L 之间对于普通反应的患者可以获得正常的卵巢反应，高 剂 量 的GnＲH － a治疗导致过低的 LH 水平，使 IVF 周期中卵巢反应性降低，而且 LH 下降影响了雌激素的分泌及内膜容受性，从而影响种植。本研究中减少了降调节药物的剂量，LH值略有升高，一般在 0. 4 ～2. 0 U /L之间，且采用了 HMG 促排卵，所以既减轻了卵巢抑制，又补充了 LH，提高了卵巢反应性。
本研究中改良超长方案周期获卵数、受精率、优胚率均较长方案周期无明显提升，但临床妊娠率远远高于长方案周期。分析原因: ① 因选择的均为前一周期未孕或流产的患者。② 与同期长方案周期患者比较临床妊娠率也有明显提高 ( 53. 09 /42. 33) 。而卵子数量及质量没有明显增加及提高，所以临床妊娠率提高考虑主要与改善内膜容受性有关。已有研究显示，GnＲH － a 可增加子宫内膜胞饮突的数量，增强整合素 ανβ3 的表达，从而提高子宫内膜容受性。现已有一些中心在使用改良超长方案，但多用于子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征及卵巢低反应患者。
本中心在单纯输卵管因素或男方因素患者中使用改良超长方案，临床妊娠率同样有所提高。结合本研究改良超长方案在上述三类患者中取得的较好的妊娠结局，可以认为: 改良超长方案是一种适合所有不孕原因患者的促排卵方案，既改善了妊娠结局，又节约了费用。但对于小部分卵巢低反应患者和正常反应患者，第一次降调后 25 天已经出现大卵泡 ( 卵泡直径 ＞ 10 mm ) 取消了本周期治疗，考虑可能1. 25 mg GnＲH － a 对小部分患者卵巢抑制的时间缩短或不能完全抑制，需加大首次降调节药物的剂量。
