遗传关联分析确定骨盆脱垂（PP）与结缔组织生物学、心血管和生殖健康之间的联系（⬅点击左侧文字观看视频）
研究问题：全基因组关联分析能否揭示PP的生物学基础，并通过构建遗传风险评分促进个体化风险评估？
总结答案：我们揭示了PP与泌尿生殖系统发育和血管健康的新联系，并将多基因风险评分作为PP风险分层的工具。
众所周知：脱垂的特征是盆腔器官下降进入阴道。绝经后约有40%的妇女患有PP，是妇科大手术的主要适应症，对健康、社会和经济都有重要负担。虽然对PP的病因和生物学机制仍知之甚少，但先前的研究表明遗传因素可能起作用。最近，一项全基因组关联研究（GWAS）发现了7个全基因组的重要基因座，位于结缔组织代谢和雌激素暴露相关的基因中或附近。
研究设计、规模、持续时间：我们进行了一项三阶段病例对照全基因组关联研究。首先，在发现阶段，我们对冰岛、英国生物库和芬根R3数据集进行了元分析，共包括20118个病例和427426个欧洲血统对照。对于复制，我们使用了来自爱沙尼亚生物库的独立数据集（7968例和118895例对照）。最后，我们进行了一项联合荟萃分析，包括28086例病例和546321例对照，这是迄今为止最大的PP GWA。
参与者/材料，背景，方法：我们对GWAS揭示的遗传变异进行功能注释，并将其与表达数量性状位点和染色质相互作用数据整合。此外，我们在基因集、组织和细胞类型水平上观察了关联信号的富集，并在遗传和表型水平上分析了与其他表型的关联。共定位分析有助于找出致病基因。我们进一步构建多基因风险评分，以探索个性化风险评估和预防的选择。
主要结果及偶然性的作用：在发现阶段，我们发现了18个与POP显著相关的遗传位点和20个与POP显著相关的遗传变异（p<5×10）−8） 联合meta分析发现，与POP显著相关的基因位点有20个，其中13个为新位点。新的基因变异位于或接近与妊娠期和早产（rs2687728 p=2.19x10-9，EEFSEC），心血管健康和妊娠成功（rs1247943 p=5.83x10-18，KLF13），子宫内膜异位症（rs12325192 p=3.72x10-18，CRISPLD2），泌尿生殖道发育（rs7126322，p=4.35x10-15，WT1和rs42400，p=4.8x10-10，ADAMTS16）和催产素受体的调节（rs2267372，p=4.49x10-13，MAFF）。进一步的分析表明POP-GWAS信号与几个eQTLS（包括EEFSEC、MAFF、KLF13等）共定位，为相关基因的定位提供了进一步的证据。组织和细胞富集分析强调了泌尿生殖系统、肌肉细胞、肌细胞和脂肪细胞的作用（p<0.00001，FDR<0.05）。此外，遗传相关分析支持与胃肠道疾病、关节和肌肉骨骼疾病以及心血管疾病的共同遗传背景。多基因风险评分分析包括目标数据集中的125551人，5379名流行患者和2517名发病患者。将最佳GRS作为五分位数进行分析表明与偶发疾病相关（Harrell c-统计量=0.603，SD=0.006）。
局限性，谨慎的理由：GWAS荟萃分析集中在欧洲血统人群，这对GWAS研究结果对非欧洲人群的普遍性提出了挑战。此外，这项研究还包括使用ICD-10编码N81鉴定的人群生物库中患有PP的妇女，该编码限制了考虑不同疾病阶段和严重程度的分析。
研究结果的广泛意义：我们的研究提供了遗传证据，以提高目前对PP发病机制的理解，并作为进一步功能研究的基础。此外，我们还为个体化风险分层提供了一种遗传工具，有助于预防PP的发生，提高广大妇女的素质。
试验注册号：不适用
