现有关于原发性卵巢功能不全青春期诱导的文献中，大多数研究关注于Turner 综合征(TS)女孩的青春期诱导。5-10%的TS女孩保留了一定水平的卵巢功能，可以自发进入青春期。大多数女孩表现为进行性卵巢衰竭，需应用雌激素治疗来支持乳房的完全发育和子宫内膜撤退性出血。使用生长激素(GH)治疗获得最佳成人身高是另一个需考虑的因素。较低雌激素剂量可能刺激生长，但较高雌激素剂量可引起骨骼成熟加速，从而降低成人身高。(Ross,et al.,1983:罗斯等人，1986)。
向患者宣教雌激素替代通常需要使用到正常绝经期，以保持女性化和预防骨质疏松。这个认知对患者来说是很重要的。(邦迪和特纳综合征研究组2007年)。然而，最近研究表明，相当比例的TS患者在成年后停止治疗并失访(Davies,2010)。因此，从童年、青春期到成年的连续性治疗是强制性的。
关键问题:应该如何诱导青春期?
雌激素开始使用时机的临床依据是什么?使用雌激素的最佳初始年龄仍存有争议。由于雌激素促进骨成熟，传统雌激素替代治疗初始时间被延迟，通常到 15或16岁才开始，以满足生长激素治疗中有更多的线性生长时间。(Chermausek,et al.,2000)。近期研究表明，年龄较小的时候开始使用生长激素，提供更长的无雌激素的生长激素治疗时间，可以在更合适的年龄(12-13岁)开启较低剂量雌激素治疗，而不会降低成人身高。(Reiter,et al.，2001:Massa等，2003;van Pareren等，2003;Stephure 和加拿大生长激素咨询委员会，2005年)。
一些有关治疗TS女孩的研究推荐,在乳房没有发育或乳房发育没有进展的情况下,可以从 12 岁开始补充雌激素(Kanaka-Gantenbein,2006;邦迪和特纳综合征研究组，2007年;达文波特,2008;平斯克,2012;Trolle等人，2012)。当在更早的年龄段确诊青春期延迟或无青春期发育时，这种方案可以用于其它导致青春期延迟或无青春期发育的原因。
应该使用哪些雌激素剂型、给药途径和剂量?
多种形式的雌激素是可用的;口服雌激素的应用最为广泛。然而，孕马结合雌激素(CEE,Premarin®)含有多种雌激素、孕激素和雄激素，其中一些成份在人类中没有发现，不适合用于儿童(Davenport,2010)。同样，最好避免口服避孕药，因为人工合成雌激素剂量太高，传统的人工合成黄体酮可能会影响乳房和子宫发育(邦迪和特纳综合征研究小组，2007年)。此外，口服避孕药通常有一周不需服用，故导致每年有3个月的时间无雌激素补充。
口服炔雌醇和微粒化雌二醇均可用于青春期诱导。口服炔雌醇是一种合成雌激素，不被肝脏代谢，因此可低剂量使用。天然雌激素在肝脏中代谢，为避免肝脏首过效应，口服剂量需偏高(Leung等人，2004年)，或经皮给予。天然雌激素对凝血因子、脂质谱和血压的影响小于合成雌激素(Lobo,1987)17β 雌二醇皮贴或经皮凝胶可以模拟青春期自发的激素变化、实现青春期正常发育。(Illig等，1990;Cisternino等，1991;Ankarberg-Lindgren等，2001;pippo等人，2004 年)。
青春期是一个相对缓慢的过程，替代方案应模拟诱导过程(Hindmarsh.2009)。尽管合适的起始剂量还需确定，但是雌激素起始剂量通常为成人替代剂量的1/10至1/8，然后2至4年间逐渐增加(Divasta和 Gordon,2010)。为保证乳房和子宫正常发育，建议雌激素治疗至少2年以后或发生子宫突发破性出血时，再周期性添加孕激素(Bondy and Turner综合征研究组，2007:Fritz和Speroff, 2010).
基于这些原则，建议青春期不同年龄段雌激素替代方案的雌激素剂型、剂量见表13.1。这个表只是一个指南，剂量和使用时间需个体化调整。
表 13.1:青春期雌激素替代方案(节选自(邦迪和特纳综合征研究小组，2007年))
1. 市售E2皮贴的最低释放剂量为25或50ug/天;目前还不确定不同的剂量分配方法(例如，每晚或每天1/8，1/6,1,/4片或每月 7-10天1整片)是否等效。
2. 特纳综合征联合生长激素治疗时，为达到最佳成人身高，需相对缓慢增加E2剂量;当诊断较晚以及不考虑生长发育时，E2起始剂量可偏高，比较快的增加剂量。
3.对于长时间的治疗，黄体酮、地屈孕酮或甲羟孕酮对脂质代谢的负面影响较小，较少产生雄激素效应，因此比其它孕激素更受青睐(Lobo,1987)。
当诊断无青春期发育较晚以及不考虑生长发育时，E2起始剂量可偏高，比较快的增加剂量。(达文波特，2008年)。建议的治疗方案是，口服微粉E2起始剂量为 0.5 mg/天，或经皮雌激素起始剂量12.5ug/天。应每3-6个月增加E2剂量，2年以上增加到成人剂量。起始剂量和增加剂量是没有依据，应根据乳房发育监测情况进行调整，因为乳房发育过快可能会导致妊娠纹和乳房发育不对称。
雌激素治疗的作用
对乳腺和阴毛的影响
口服和经皮雌激素均可诱导低性腺功能女孩的乳腺正常发育。Bannink和其同事研究发现，56 名平均年龄12.7(±0.7)岁无青春期发育的TS 女孩，采用生长激素联合低剂量17β 雌二醇、并递增雌激素剂量方案,她们的乳房、阴毛发育尽管延迟两年，但能发育到与正常荷兰女孩Tanner 分期B5和P5(成年分期)一样的水平(Bannink,et al.，2009)。在15名(平均年龄 18.8+-0.9 岁)性腺功能减退的女孩中，增加经皮雌二醇剂量(疗程长达3年)，她们的乳房发育可达到第4期,阴毛发育从第1期到第5期不等(Cistermino等,1991年)。Nabhan团队发现12名接受生长激素治疗的TS女孩，采用口服雌激素或经皮雌激素治疗1年后，其乳房发育没有显著差异(Nabhan等，2009)。TS女孩乳房发育不良可能是由于乳房始基发育不良和乳头间距过大(被称为“盾状胸”)(senger,2004)。
子宫大小
Nabhan和其同事研究显示，12名青春期前接受生长激素治疗的TS女孩被随机分配口服结合雌激素组或经皮雌激素治疗组，治疗1年。经皮雌激素治疗组子宫生长显著增加(Nabhan等，2009)。四项研究显示口服雌激素治疗对子宫大小的影响不确定。Bannink团队研究显示，接受口服雌激素治疗平均7.1(+-2.2)年的 TS 女孩，19.9(+-2.2)岁时其子宫体积、长度和形状与同龄女孩相比较，子宫发育欠佳(Bannink et.，2009)。另有2项研究也报道了类似结果(Paterson等，2002;Snajderova等，2003年)。相比之下，18名接受生长激素治疗的 TS 女孩(5 名有自发性青春期发育，13 名从 14.6(+-2.2)岁开始接受雌激素治疗)，所有女孩在 17.1(+-2.8)岁进行最终评估，其子宫长度和体积均正常(McDonnell等，2003)。Lllig研究团队使用低剂量经皮17β雌二醇诱导9名TS女孩青春期。纵向随访的3名女孩，表现出子宫正常生长成熟及发育为成年子宫形态(Illig 等，1990)。
新陈代谢作用
4项短期随机试验对青少年口服雌激素与经皮雌激素的代谢作用进行了对比。一项研究旨在比较口服雌激素和经皮雌激素对代谢的影响，结论显示药物转运途径不会对年轻 Turner 综合征女孩生长激素的代谢作用产生不利影响(Mauras等,2007年)。在另一项研究中,口服雌二醇与经皮雌二醇对IGF-I、脂质谱、BMI SD评分、脂质或非脂质的改变无显著差异(Nabhan等，2009)。两项研究得出的结论是,经皮雌二醇青春期诱导作用可能优于口服雌二醇,因为经皮途径可能较少受肝脏代谢影响，可能与较低总雌激素暴露有关，从而比口服雌激素产生更多的生理作用(Jospe,etal,,1995)(Torres-Santiago, et al.2013)。
骨发育
Nabhan研究中比较了口服雌激素或经皮雌激素对生长激素治疗的TS女孩骨发育的影响(Nabhan,etal.,2009),雌激素治疗12个月后,经皮雌二醇组椎骨密度明显高于口服结合雌激素组(骨矿物质密度0.12+0.01vS.0.06±0.01g/cm2,P=0.004)。然而，Torres-Santiago研究显示，接受口服 17β 雌二醇或经皮雌二醇治疗6个月和12个月的TS女孩，两组骨密度增长相似2013)。目前尚无口服雌激素和经皮雌激素对青春期骨(Torres-Santiago, et .,
发育健康的长期比较研究。
结论和注意事项
在自发性青春期诱导出现之前或乳房发育之前，雌激素治疗应该从12岁开始。
激素替代疗法用于青春期诱导有很多方法。然而，需系统管理雌二醇剂量的增加，最好是经皮途径，它是唯一一种使血液中雌二醇达到自然水平并模拟青春期和成年期正常雌二醇生理作用的治疗方式(Ankarberg-Lindgren等2001;达文波特,2010)。
考虑到常规撤药性出血、乳房和子宫的正常发育，应在雌激素治疗至少2年或治疗过程中出现子宫突破性出血时添加孕激素(Bondy and Turner 综合征研究组，2007:Fritz和Sperof,2010)。
当较晚诊断青春期无发育和不考虑生长发育的情况下，雌激素起始剂量可偏高，增加剂量可偏快。(avenport,2010)。随着口服和经皮178雌二醇剂量的增加，乳房和阴毛的正常发育可以实现(Cistermino等，1991:Bannink等，2009:Nabhan等，2009)。随着E,起始剂量的增加和/或剂量增加得更快，应监测乳房发育是否有妊娠纹和乳房发育不对称。
口服雌激素对子宫发育程度的作用尚不确定(Paterson等,2002:Snaiderova等，2003:Bannink等人，2009)，只有一项研究报道了经皮雌激素治疗后子官正常发育，但样本量有限(Ilig等人，1990)。口服雌激素和经皮雌激素短期对照研究显示，经皮雌激素明显增加子官生长(Nabhan,et.,2009)。尚缺乏口服雌激素和经皮雌激素对子宫生长发育影响的长期比较研究，更重要的是观察产科结局。
口服或经皮雌激素对青少年的身体成份和一些代谢参数没有影响或影响差不多(Mauras等，2007;Nabhan等，2009;Torres-Santiago等，2013)。口服或经皮17B雌二醇对骨发育的短期效果是相似的(Torres-Santiago,2013)。目前还没有针对青春期女孩骨发育的长期研究。
建议
