7.2对POI患者骨健康的干预
关键问题:骨保护和骨功能改善的治疗方案?
临床证据
非药理学方法
均衡饮食，充足的钙和维生素D摄入，进行负重运动，保持健康的身体体重和戒烟以及适量饮酒是降低绝经后妇女骨折风险的主要目标(Rizzoli，2008年;北美更年期协会，2010年;Christianson和沈，2013)。虽然这些与POI妇女直接相关的数据很少，但人们认为这些对POI同样有有益作用。
有大量数据将绝经后妇女的低骨密度与骨折风险联系起来(Johansson等人，1993年;van der Klift等人，2004年)，但尚未有明确数据用来评估POI妇女的骨折风险。早期自然绝经(45岁前)与椎体骨折的风险增加有关(Gardsel1等人，1991年;van der Klitt等人，2004年)。一项针对7459名妇女的问卷调查表明49岁前绝经与骨折风险增加相关(OR1.59)(Johansson和梅斯特罗姆，1996年)，而在对百万名妇女的研究中，50-54岁绝经后妇女部骨折的相对风险显著高于绝经前妇女(调整后RR2.22;95% CI 1.22-4.04;p=0.009)高龄妇女绝经对髋部骨折发生率的影响很小(Banks等人，2009年)。最近一项中等规模队列(n=390)的前瞻性分析表明，47岁前自然绝经与82岁前骨折风险增加无关，但48岁时骨密度较低，每基线骨密度标准差下降的相对风险度为1.36(CI 1.15-1.62)(Svejme等人，2013年)。因此，虽然较早进入绝经期可能增加(髋部)骨折的风险，但这种风险性会随着时间和年龄的增加而减少而年龄是骨折发生率的主要决定因素。
一项早期的研究表明，与单纯子宫切除的女性相比，手术绝经(例如平均年龄为45.3岁的BSO患者)的女性在70岁时骨折的发生率明显更高,BSO组为38.9%，而单纯子宫切除组为23.5%，骨密度更低(Johansson等人，1993年)。相反，在对29000多名接受子官切除术的护士健康研究中，55.6%的人接受了BSO，尽管BSO患者的平均年龄为46.8岁，但BSO与部骨折风险的增加无相关性(Parker等人，2009年)。
结论和注意事项
POI相关雌激素缺乏对骨骼的影响是最明显的不利因素之一。POI患者BMD较低，可能造成晚年骨折风险的增加。
建议
POI与骨密度降低有关
虽然未有充足的证据证明，但是骨密度的降低很可能与POI患者未来生活中骨折风险的增加具有相关性。
7.2对POI患者骨健康的干预措施
关键问题:骨保护和骨功能改善的治疗方案?
临床证据
非药理学方法
均衡饮食，充足的钙和维生素D摄入，负重运动，保持健康体重，戒烟以及适量饮酒是降低绝经后女性骨折风险的主要目标(Rizzoli，2008年;北美更年期协会，2010年;Christianson和沈，2013)。虽然这与POI患者直接相关的数据很少，但其有益影响也会同样适用。
钙对骨骼健康至关重要，有证据表明高龄女性补充钙可以减少骨折的风险。推荐的钙营养摄入量(RNI)为1000毫克/天,维生素D为100毫克800IU/天(联合国粮食和农业组织和世界卫生组织，2001年)。多数成年女性维生素D和钙的摄入量不足::例如一项研究发现超过90%的荷兰骨折患者维生素D缺乏和/或钙摄入量不足(Bours等，2011)。在青少年和成年早期，较高的钙摄入量与较高的峰值骨量有关。雌激素对钙含量有重要的作用:雌激素能促进肠道对钙的吸收(Shapses等,2012,并降低肾内钙的排泄(迪克等人,2005)然而，基于近期对钙补充剂的使用与心肌梗死风险增加之间潜在联系的担忧，当膳食钙摄入量足够(1000-1200毫克/天)时，不建议再开钙补充剂。
激素替代治疗(Hormonereplacementtherapy，HRT)
大量的随机试验表明，绝经后女性经HRT治疗可以改善骨密度，降低椎体和髋部骨折的风险(PEPI写作小组，1996年;Wells等人，2002年;Cauley等人，2003年)。欧洲对绝经后女性骨质疏松症诊断和管理的指南，为高龄女性的风险评估和治疗提供了框架(Kanis,等人,2013年)。相比之下，关于HRT对POI女性骨密度影响的前瞻性研究较少，并且无研究以骨折为主要结局。一项开放性、随机对照交叉试验比较了34例POI女性使用生理性类固醇替代(pSSR:经皮E2，100-150mcg/天，阴道孕酮每月2周)和口服避孕(COCP)的疗效。这些妇女有一系列病因,包括特纳综合征和化疗引起的以及特发性POI.只有18人完成了这项研究(Crofton等人，2010年)。腰椎BMD经pSSR治疗增加，但经COCP治疗后BMD不显著。骨转换指标也存在差异，PSR治疗期间骨形成指标增加，COCP治疗期间骨形成指标减少。两组骨吸收标志物均下降。
口服雌激素(0.625mg/天结合雌激素与周期性去氧孕酮)也在一项对TS年轻女性的前瞻性研究中进行了调查(Kodama，等人，2012年)。HRT增加了所有组女性的腰椎骨密度。成人开始激素替代的年龄与骨密度的增加呈负相失。虽然数据有限,但是在COCP中,与乙炔雌二醇相比,雌二醇替代可能对BMD有更有利的影响，见第12.3a节。
药理学方法
阿仑膦酸盐、乙膦酸盐和利塞膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬和甲状旁腺激素衍生物特立帕肽都降低了绝经后骨质疏松症女性的椎体骨折风险(Stevenson等人，2005年)。因为大多数随机对照试验证据表明千预措施的有效性是基于钙和维生素D补充剂联合使用，故通常建议接受抗骨质疏松治疗的患者每日服用0.5-1.0g的钙和400-800IU的维生素D联合补充剂。
双膦酸盐类药物通过选择性吸收和吸附到骨中的矿物表面来减少骨吸收，从而干扰微破骨细胞的作用。这增加了骨密度，有很好的证据表明，骨质疏松症女性的椎体骨折风险降低了50-60%，非椎体骨折降低了20-30%(Stevenson等人，2005年)。除了每日给药，双磷酸盐类药物每周服用一次或每年进行静脉治疗同样有效。
目前未有对POI女性使用双磷酸盐的试验，但有证据表明，双磷酸盐对防止40岁以上女性化疗相关的骨质流失是有益的(例如Shapiro等人,2011年)双膦酸盐在骨中的长时间存在，将引发年轻女性尤其是未来怀孕时使用双磷酸盐的担忧。虽没有直接证据，但在计划怀孕的女性中，应至少提前1年停止口服双膦酸盐。利塞膦酸盐在骨中的滞留时间比唑来膦酸盐短。
在年轻女性进行双膦酸盐治疗前，应注意低骨密度与骨折风险之间的相关性，并且很大程度上取决于年龄。
选择性雌激素受体调节剂(SERMS)
根据靶组织的不同，选择性雌激素受体调节剂(SERMS)具有功能性雌激素受体激动剂或拮抗剂的双重活性，这种活性因药物而异。对于患有骨质疏松症的绝经后女性来说,雷洛昔芬可将骨质丢失和椎骨(不是非椎骨)骨折风险降低30%至50%(Ettinger,et al.,1999)。雷洛昔芬会增加潮热的频率，并会增加静脉血栓的发生风险，然而，该药也具有降低浸润性乳腺癌发生风险的作用。其他的SERMS，包括巴多昔芬，还可以在不刺激乳或子宫内膜的情况下降低绝经后骨质疏松症的骨折风险(Silverman,et al.,2008)。他莫昔芬和其他SERMS一样，有益于雌激素缺乏的女性的骨骼健康。
骨质疏松的其他治疗
给予患者每日注射特立帕肽，最长2年，可降低椎骨和非椎骨骨折的发生风险。尽管作用机制尚不清楚，但使用雷奈酸锶可同时降低绝经后女性椎骨和非椎体骨折的发生风险。但仅在没有替代药物的情况下，严重骨质疏松和骨折高危患者方可使用雷奈酸锶。此外，不建议雷奈酸用于有心脏或循环系统病史的患者(基于欧洲药品管理局的建议)。
近年来对骨吸收遗传学和生物学机制的研究揭示了抗骨吸收治疗的新靶点其中几种新药通过靶向破骨细胞内的特定通路发挥作用。这些药物包括地诺单抗，地诺单抗是一种RANKL抑制剂的受体激活剂，每6个月皮下给药一次，可改善骨密度，预防新发的椎体和非椎体骨折，其疗效与阿伦磷酸钠相似。其他药品如组织蛋白酶-K抑制剂和抗硬骨素的抗体，正处于I期临床试验阶段
结论和注意事项
有许多可改变的危险因素与骨折风险相关，与POI年轻女性也有潜在的相关性。这些因素包括吸烟、缺乏锻炼、钙和维生素D缺乏、饮酒和低体重(ChristiansonandShen,2013),其中一些因素与POI患者的低骨密度(如果不是骨折风险)相关(Popat,etal.,2009)。这些因素与骨折风险之间的关联性同样适用于POI患者，因此这些可变危险因素的提议是合理的。绝经后女性的激素替代疗法可以增加骨密度，降低骨折风险。尽管关于雌激素替代治疗影响骨折风险的数据较少，该疗法几乎对各种因素所致的POI患者的骨密度都有相似的益处。其中，复方口服避孕药被广泛使用，并普遍被认为能提供足够的骨骼保护，但证据尚不清楚。(见第12.3a节)目前尚无在POI患者中使用非激素治疗骨质疏松的数据。
