7.POI与骨健康
雌激素对骨骼的有益作用以及自然绝经对骨丢失、矿物质密度和骨折风险的不利影响是早已得到公认的。
雌激素缺乏导致骨重塑增加。破骨细胞活性增加导致骨吸收增加，而随着骨吸收超过骨形成，(这反过来)进而诱导成骨细胞活性和骨形成增加。雌激素缺乏引起的快速重塑意味着绝经后早期每年2-3%骨的净(损失)流失。此外，新骨的矿化缓慢(至少6个月以上)导致新骨比老骨更少矿化。对骨吸收的影响是通过增加核因子K-B配体(RANKL)对破骨细胞的RANK 受体及其前体的活性以促进骨吸收,也可以通过增加促炎细胞因子,如白细胞介素1B和肿瘤坏死因子等，导致骨吸收增加。骨重塑的增加在短期内是可逆的，但随着时间的推移，破骨细胞活性导致松质骨板穿孔，从而导致骨微结构的丢失:这种形式的骨丢失是不可逆转的，主要影响骨小梁而不是皮质骨。然而，绝经后的骨质流失率在大约10年后减慢，此后与该年龄相匹配的男人相似，即此时间点后骨流失与年龄有关，而不能反映激素缺乏。
7.1POI及结局其对骨骼健康的影响
关键问题:POI对骨骼健康的影响是什么?
临床证据
对骨骼的影响是POI相关雌激素缺乏是最明显的不利后果之一，虽然在大多数妇女中无症状多年，直到脆性骨折发生。骨密度(BMD)低，通常通过双能X射线吸收法(DEXA)评估，这是一个骨折的危险因素(Marshall 等人，1996年)，并被广泛用作评估骨折风险和治疗效果，虽然越来越多的骨折本身是介入治疗的主要结果。 DEXA 用于诊断骨质疏松症(T评分定义为患者的BMD 减去年轻成年参考人群的平均BMD，然后除以该年轻成人群体的标准差(standard deviation,SD))。因此，骨质疏松症是指T-评分≤-2.5，并定义骨质减少为 T评分≤-1 和≥-2.5。Z-评分也经常被报告用以表示患者的 BMD 减去年轻成年参考人群的平均 BMD，然后除以该年轻成人群体的标准差(standard deviation.SD)。
患有 POI的妇女骨密度降低，这与雌激素缺乏的存在、程度及持续时间有关。在许多调查不同的病因POI妇女的研究中，与参考人群相比，POI患者的骨密度降低是很明确的。这些研究包括患有特发性POI的妇女(Popat 等人，2009年)，Turner综合征(Bakalov等人，2003年;Freriks等人，2011年)，性腺发育不良(Park等人，1999年;Han等人，2008年;Michala等人，2008年)，化疗或卵巢切除术后(Ratcliffe等人，1992年;Castaneda等人，1997年;Hadiidakis 等人，1999年)和混合病因人群(Conway 等人，1996年;Bachelot等人，2009)。在一项对323名患有POI(包括73名特纳综合征)的17-39岁妇女的研究中，那些原发性闭经患者比继发性闭经患者具有较低的骨密度，尽管两者均低于年龄匹配的对照组(Conway等人，1996年)。原发性闭经组中腰椎骨密度是26%，比对照组低。用雌激素产生的标记物进行标记，证实骨密度与卵巢超声上卵泡的存在和子宫体积呈正相关。在法国183名POI正常核型，中位年龄28岁妇女的队列中报告了类似的结果(Bachelot等人，2009年)。虽然之前大多数(64%)服用了一系列HRT 方案，43.7%有骨质减少，13.7%有骨质疏松症，主要是腰椎。低骨密度相关因素是原发性闭经、POI持续时间和低体质量指数(BMI)。
在最近的一份 442名特发性POI患者报告中，大部分是白种人，平均年龄为32岁(范围18-42)，患者BMD也低于对照组。其BMD的差异比早期发表的论文要小得多，腰椎和髋关节的BMD比对照组低2-3%(波帕特等，2009)。BMD的测定与明确诊断平均间隔2.9年(虽然在不规则月经开始到明确诊断之间平均间隔为 4.4年)。低BMD(Z-评分<-2，发病于月经不规律20年内，诊断较发病往往有>1年的延迟)的危险因素包括血清维生素D度低，低饮食中的钙摄入，不能耐受雌激素替代和缺乏锻炼，但不包括吸烟。
和年龄匹配的对照组比较，化疗相关POI(24名妇女治疗淋巴瘤)之间的骨密度(8.3%)也有很大差异(Ratcliffe等人，1992年)。在一项研究中，癌症化疗相关的 POI妇女，平均年龄为 37岁，21%患者(33 人中的7人)四个骨骼检查部位至少一处的Z-评分为<-2，其中只有1个正在接受雌激素替代(Howell 等人，1998年)。由于队列中26名没有POI的淋巴瘤患者的BMD,与对照组相似，骨密度下降不能归因于参与治疗的药物(Ratclifre等人，1992年)，尽管有几人治疗间隔很多年。然而，在早期乳腺化疗期间BMD 变化及对卵巢功能影响的前瞻性分析中，除了卵巢功能丧失，化疗对BMD的不良影响是明确的(Cameron等人，2010年)。妇科卵巢切除术和化疗与良性适应症的卵巢切除术相比，癌症也与低BMD有关(斯塔夫拉卡，等人，2013)。
与小型对照组的零百分比比较(opat等人，2009年)，骨质疏松症在POI中的患病率在 8-14%之间(Bachelot 等人，2009年;Popat等人，2009年)。患有特纳综合征，平均年龄31岁的150名女性中，进行了系统评估，12%被发现有骨质疏松，还有52%的骨质减少(Freriks，等人，2011年)。尽管这其中70%特纳综合征患者一直在接受治疗，骨质减少/骨质疏松是最常用的新诊断。患有特纳综合征的妇女经常有低身高:BMD应该相应调整，否则它会被低估的。据骨髓移植后出现POI的27例妇女的小样本研究报道,平均年龄31岁，骨质疏松症的患病率为18%，骨质减少症的患病率为33%，其中只有一人雌激素替代(Castaneda，等人，1997年)。
有大量数据研究表明绝经后妇女的低BMD与骨折风险相关(Johansson等人，1993年;van derKlif等人，2004年)，但尚未确定专门数据评估POI妇女的骨折风险。早期自然绝经(45岁前)与椎体骨折的风险增加有关(Gardsell等人，1991年;van derKlit等人，2004年)。一项针对 7459名妇女的问卷调查表明49岁前绝经与骨折风险增加相关(OR1.59)(Johansson 和梅斯特罗姆，1996年)，而在百万妇女研究中，绝经后妇女髋部骨折风险的显著高于 50-54 岁绝经前妇女(调整后RR2.22;95% CI 1.22-4.04;p=0.009)，在高龄患者中，绝经对髋部骨折发生率的影响很小(Banks等人，2009年)。最近一个中等规模的前瞻性队列分析表明(n=390)，47岁前自然绝经，与到82岁的骨折风险无关，但48岁出现低 BMD时,与基线 BMD相比，每低一个标准差,相对风险度可达 1.36 倍(可信区间 1.15-1.62)(Svejme等人，2013年)。因此，虽然较早更年期可能增加(髋部)骨折的风险，但这风险性随着时间的推移和年龄的增加而减少，后者是骨折发生率的主要决定因素。
在一项早期的研究中，比较了经历过手术绝经的妇女(平均年龄为45.3岁的BSO患者)与子宫切除术相比，在70岁时，6869例BSO患者中骨折发生率为38.9%，而单纯子宫切除术组为23.5%,且BMD较低(Johansson等人，1993年)。相反，在Nurses’Health 研究中，对 29.000名子官切除术的妇女进行了调查，其中55.6%的妇女发生BSO，BSO与髋部骨折的风险增加无关，尽管BSO的平均年龄为46.8岁(Parker等人，2009年)。
结论和考虑
POI相关雌激素缺乏对骨骼的影响是其最明显的不利因素之一。POI患者已被证明BMD降低，并可能与晚年骨折的风险增加有关。
建议
骨密度降低很可能表明POI与在以后的生活增加骨折的风险有关，虽然这还没有充分证明
