6.3 POl女性妊娠
关键问题:与POI相关的产科风险是什么?
临床证据
POI女性无论是自然妊娠还是接收卵母细胞或胚胎捐赠获得妊娠，妊娠相关风险在某种程度上都与 POI的病因有关。
特发性POI妊娠
有关于POI患者自然妊娠的病例报告，但很难就妊娠结局得出任何详细结论。流产的风险可能与卵巢功能正常的妇女相同(vanKasteren和Schoemaker1999年)。对20例卵巢功能过早下降的妇女(不是POI)和与其年龄配对的20例对照女性的胚胎非整倍体率进行研究发现，两组之间无明显差异(Weghofer等人,2007)。
在癌症治疗后POI患者的妊娠
通过对儿童癌症幸存者的长期随访进行系统回顾发现，化疗对子官功能或妊娠结局没有不良影响(除了化疗后近期怀孕的流产率增加)(苏格兰校际指南网络(SIGN)，2013年)。一项大型多中心队列研究显示，暴露于卵巢放射治疗或烷化剂的儿童癌症幸存者后代的先天畸形风险没有增加(Signorello，等2012)。但另一项对大约6100名儿童/青春期癌症幸存者的后代进行的大型回顾性观察研究表明，无论是否接受过放射治疗，葸环类药物(阿霉素或柔红霉素)均与低出生体重有关(Green等人，2009)。美国一项针对近 2000名儿童癌症幸存者的较小样本量的登记研究也表明，化疗后子代出生体重偏低的风险增加(Mueller 等人,2009)。
相反，有研究表明:盆腹腔放射治疗与较差的子官功能有关，增加了晚期流产、早产、低出生体重、死产、新生儿出血和产后出血的风险(Bath 等，1999年;Larsen等人，2004年;Signorello等人，2010年;苏格兰校际指南网络(SIGN)，2013年)。文献中也有关于子官破裂病例报告，另有研究提示胎盘附着障碍(胎盘植入和穿透浆膜层)的可能性增加(Wo和Viswanathan，2009年)。放疗对子官功能的影响不仅是剂量依赖性的，而且与暴露时的年龄有关，青春期前子官更容易受到影响(Bath等，1999年;Larsen等人，2004年;Signorello等人，2010年;苏格兰校际指南网络(SIGN)，2013年)。
Green和他团队的研究显示，曾经接受过颅脑放射治疗(RR=1.4;CI 1.02-1.94)或全脑全脊髓放射治疗(RR=2.22;CI 1.36-3.64)的妇女晚期流产(而非早期流产)风险增加(Green 等人，2009)。使用环类药物(例如阿霉素、柔红霉素)和纵膈区放疗(包括乳腺癌的放疗，因为心脏可能在照射范围内)都与心肌病和心力衰竭有关。当两者中的任何一种在较高剂量下使用或相互配合使用时，风险最大。任何剂量的葸环类药物都可能具有心脏毒性，但在何种剂量下风险显著增加尚不完全清楚，可能累积剂量介于250毫克/平方米(苏格兰校际指南网络，2013年)和300毫克/平方米(Hudson，2010年)之间时心脏毒性显著增加。既往有关于围产期心力衰竭的病例报道，这可能是由于原先已存在的心功能不全，再接触葸环类药物或放射治疗时进一步恶化导致的结果(Hudson，2010年)。
关于供卵妊娠
卵母细胞(或胚胎)捐赠是一种确切的辅助生育技术，大多数IVF中心报告，使用妇女自己的卵母细胞的IVF 周期与供卵周期的妊娠率、胚胎种植率和活产率相似。小规模的病例报告表明，供卵妊娠可能是产科高危因素。这其中一项样本量最大的队列研究中,纳入了232例供卵妊娠单胎分娩女性，结果显示流产发生率较高(在单个孕囊妊娠中为40%)，妊娠高血压疾病发病率(22%)、早产率(13%)、低出生体重而和小于胎龄儿分别为 18%和 15%、剖宫产率(61%)和产后出血发病率(12%)(Abdalla等人，1998)。在孕早期先兆流产(最终结局为活产)也很常见，在Abdalla等人的研究中先兆流产率11%，Pados 等人一项较小的研究中先兆流产率35%(Pados等人，1994年;Abdalla等人，1998年)。在Abdalla的研究中，供卵指征多种多样(包括14个特纳综合征)，64%的妇女为不伴有其他疾病的卵巢功能衰竭，作者认为这是流产和小于胎龄儿的重要预测因素。该研究的最终结论就是虽然供卵妊娠的妇女可能有良好的妊娠结局，但他们应该在高危妊娠门诊密切随访。
最近一项对205例供卵妊娠的研究表明(接受供卵妊娠者与使用自身卵母细胞ICSI后妊娠者年龄配对)，与使用自身卵母细胞妊娠者相比，供卵妊娠早孕期出血(20.6%比 10.3%;OR=1.49;95%可信区间 1.04-2.15)和妊娠高血压疾病(19.1%比 8.3%;OR=1.50;95%可信区间 1.02-2.20)的风险增加，但这些差异在单胎妊娠中不显著(Stoop 等，2012)。供卵妊娠剖官产率将更高(58.9%比46.0%)，但对孕期和分娩时的体重及其他围产期结局没有不利影响。另有小队列研究报告了相似结果(Soderstrom-Anttila等人，1998)。英国HFEA 数据库的资料显示，排除其它母体因素后，与使用自身卵母细胞获得的妊娠相比，供卵妊娠早产风险和子代低出生体重几乎增加了两倍(Nelson 和 Lawlor，2011年)。
非整倍体的风险与供卵者而非接受卵子捐献者的年龄有关，在进行产前非整倍体筛查时应考虑到这一点(Bowman和Saunders，1994年;Donnenfeld等人,2002)。
特纳综合征(TS)女性的妊娠
患有特纳综合征的女性不良妊娠结局风险很高，因为同样条件下这部分患者妊娠相关疾病的发病率和死亡率增加。这类患者自然妊娠虽然不常见，但仍可能发生，特别是嵌合型TS患者(染色体核型为嵌合体，非45，X)。与供卵妊娠相比，自然妊娠导致的不良妊娠结局风险可能更低(Hadnott 等人，2011)。目前尚不清楚是染色体核型还是供卵后妊娠增加了风险。Hadnott等人的研究纳入了 276 名 TS 妇女，5 名有自发性月经的妇女自然妊娠共 7次(Hadnott 等人，2011)最终结局均为活产，其中一个后代患有脑瘫，没有任何母体并发症。无先天畸形或染色体核型异常。一项更大的队列研究纳入482名患有特纳综合征的瑞典妇女，其中57名妇女有124次妊娠，结果表明，自然妊娠的流产率为45%，而供卵妊娠的流产率为26%(Bryman等人,2011)。
Hadnott 和同事回顾分析了1960年至2010年间TS妊娠(包括自然妊娠和辅助生殖患者)发表的数据，发现TS妊娠后重大产科并发症的发生率为10% (Hadnott,et al.,2011)，孕产妇死亡率大约为 3.5%，主要由主动脉弓或主动脉瓣异常造成。TS妇女妊娠后发生主动脉破裂的风险增加2至5倍。然而，这些已发表的病例中，研究对象的孕前心脏检查方法并不一致，这有可能会改善结局指标。
一项针对3个北欧国家(1992-2011年)的106名通过供卵妊娠的TS妇女的队列研究同样表明 TS妇女妊娠具有显著的风险(Hagman,et al.,2013)。妊娠期高血压是最常见的并发症(35%)。4名孕妇发生危及生命的事件(3.3%)，其中一名发生主动脉断裂，但没有出现产妇死亡的情况。新生儿并发症似乎比前期的研究要少，单胎妊娠调查结果显示早产率为8.0%，低出生体重发生率为8.8%。整体来看，围产期死亡率为2.3%，但并不知道因不利的孕前评估而拒绝治疗的患者数量。此外，染色体核型为45X0女性比例与Hadnott 和Bondy的综述所报道的一致(44%)(Hadnott,et al., 2011)。仅 63.5%的患者事先做过心脏检查(Swedish组100%-31名产妇全部事先做过心脏检查)，其中仅 48.7%妇女在妊娠两年内进行评估(Sweden组71%)。
研究表明，自然妊娠出生的新生儿中出生缺陷或严重的新生儿疾病发生率为11%(5/44)，而供卵妊娠出生的新生儿中出生缺陷或严重的新生儿疾病发生率为7%(8/118)(Karis,2012)。但是，这些数据是否包括轻重度先天畸形以及由其他疾病(如脑瘫)引起的新生儿出生缺陷尚不清楚。Hagman研究表明北欧国家TS妇女通过供卵妊娠出生的新生儿中6.1%(8/131)存在出生缺陷，其中5例(3.8%)具有重大出生缺陷(Hagman,etal.,2013)。Bryman报道了瑞典的一项关于自体卵母细胞妊娠的研究，发现37个新生儿中有2或3个出现重大先天性畸形(5.4%或8.1%)(Bryman,et al.,2011)，Karmis 和他的同事在对 TS妊娠结局的分析中也引用了该研究(Karmis,2012)。
结论和讨论
特发性POI或大多数形式的化疗后的自发妊娠风险可能并不高于普通人群(中等质量证据)。由于盆腔辐射降低了子宫功能，它与产科高风险相关尤其是初潮前的盆腔辐射。葸环类化疗和心脏辐射可能造成心力衰竭，使其成为妊娠期的临床症状。供卵妊娠者虽然不受受卵者年龄、治疗适应症及卵巢功能的影响，但发现经过盆腔辐射治疗后的供卵妊娠与妊娠相关高血压先兆流产、剖腹产及可能的产后出血相关。POI妇女通过供卵妊娠后可能更容易发生IUGR。因此，虽然目前尚无研究显示产科护理对此类患者并发症的影响，但指南制定小组强烈建议对此类妊娠进行充分的产科监测。
NICE建议有先兆子痫风险的孕妇在妊娠12周至分娩期间每天服用75mg阿司匹林。该建议认为有2个及以上中等风险因素的患者，其中一个因素是首次妊娠，即为使用阿司匹林的适应症(NICE clinical Guideline,2010)。尽管供卵未被认定为一个特定的风险因素，但此类妊娠应该考虑开具阿司匹林，尤其对于首次妊娠或 TS 妊娠妇女。
两项观察性研究表明:根据供卵者年龄而非受卵者年龄进行产前非整倍体筛查准确性更高。
TS妇女妊娠期风险较大，产妇死亡率可高达 3.5%。报告偏差是否代表并发症真实发生率，并不确定。孕前筛查特别是心脏风险因素筛查可能有利于降低孕妇的妊娠风险，同时能够确定最佳避孕人群。患有TS妇女，特别是自发月经者，应该就生育风险和不适宜怀孕期的避孕建议进行咨询。
