6.卵巢早衰女性的生育和妊娠
引言
由于卵巢功能早衰的特征是卵巢功能停止，因此生育能力丧失是诊断的关键伴随症状之一。
本章介绍了POI对生育的影响，以及有生育意愿的POI妇女的生育选择。本章第二部分探讨了POI妇女的产科并发症，以及通过评估怀孕前的健康状况来减轻这些并发症可行性。
6.1POI及其对生育的影响
关键问题:POI对生育的影响是什么?
临床研究证据
许多文献包括病例报道表明有特定病因的POI女性具有自然怀孕的潜力。
POI女性的自然妊娠率是多少?
这方面的信息可以通过等待卵母细胞捐赠的POI女性的自然妊娠率获得。在一项纳入了200名女性的研究中,5名(2.5%)女性在诊断为POI后2-8年内怀孕(Sauer，1995年)。一篇时间截至1999年综述显示由于研究设计不同，POI自然妊娠率也有所差异，在观察性研究中自然妊娠率4.8%,而在对照研究中为1.5%(vanKasteren和Schoemaker，1999年)。
最近一项纳入了358名原发性POI女性的研究显示，25%的妇女在确诊为POI后卵巢仍有功能(至少2个连续的月经周期或怀孕)，其中绝大多数发生在诊断后的1年内。妊娠率为4.8%。预测因素包括诊断时反应卵巢功能的标志物，包括血清雌二醇和抑制素B(但不包括AMH)和超声监测的卵泡数。POI的家族史和继发性闭经可作为卵巢功能的预测因素(Bidet等，2011)。
结论和注意事项
诊断POI的女性卵巢可能仍有功能，特别是在发病早期阶段。因此，她们仍有自然受孕的可能性，这种几率高达5%。自然妊娠的POI妇女应注意POI的病因是否会对妊娠和后代有影响(FMR1预突变)。
建议
6.2对POl生育的干预
关键问题:哪些生育干预措施是有效的?
临床证据
有哪些治疗方法可以提高POI女性的自然妊娠率?
文献中报道了包括雌激素、促性腺激素和皮质类固醇在内的一系列治疗方法可作为增加妊娠机率的潜在治疗方法。但一份对POI治疗方法的综述，回顾了7项病例对照试验得出结论，没有一项试验显示排卵(全部研究的主要终点)或妊娠率有统计学意义上的显著增加(vanKasteren和Schoemaker，1999年)。由于研究设计、患者选择和干预的异质性，无法做Meta分析。只有一项研究设计了安慰剂组(Taylor等人,1996)。该研究中纳入了37名年龄在16-40岁、闭经、FSH>40IU/L(基于高于排卵峰值的95%可信区间)的女性，纳入者通过交叉设计被随机分为口服雌二醇2mg组和对照组，持续6周后大多数妇女可观察到卵泡发育到>10毫米直径，总体上46%的妇女至少排卵一次，在试验期间有2名妇女怀孕,但两组间差异并不显著。在闭经时间短(<3个月)的患者中，排卵更为常见。
另外有两个更近的随机试验(Badawy等人,2007年;Tartagni等人,2007)Tartagni和他的同事随机选择了50名POI妇女，在促性腺激素治疗前和治疗期间每天使用3次0.05mg炔雌醇(EE)或安慰剂，持续2周，主要结局指标是排卵(Tartagni,et al.,2007)。在接受炔雌醇治疗的25名妇女中，有8名有排卵，其中4名怀孕。安慰剂组的25名妇女中没有一人排卵(p<0.005)。亚组分析表明，在接受炔雌醇治疗的女性中，只有FSH<15IU/L的女性发生排卵。这一亚组人群似乎有更好的卵巢功能，体现了POI卵巢功能的波动性质，特别是在其自然病程的早期。Badawy和他的同事的研究纳入了58名患有特发性POI的妇女，在使用GnRHa和促性腺激素治疗中，并随机接受额外的地塞米松或安慰剂治疗，该研究理论基础是特发性POI的妇女体内可能有自身免疫抗体，使用糖皮质激素可改善这种状态(Badawy等人，2007)。在使用地塞米松治疗的29名妇女中，有6人监测到排卵，而安慰剂组的29名妇女中有3人监测到排卵。虽然两组统计学上有显著差异，但由于样本量很小，只能慎重看待这个结论。这些研究证据证实了POI女性具有较高的的卵泡发育比例和潜在的排卵，特别是闭经时间较短的妇女;也反映了通过炔雌醇抑制FSH与排卵之间具有相关性，但机制尚不清楚。我们需要设计进一步的随机对照试验(RCTS)，以妊娠为主要结局指标，来证实促性腺激素抑制剂预处理(使用雌激素或GnRHa)和激素替代治疗的潜在益处。
仅有一份病例报道探讨了免疫抑制治疗对可能存在自身免疫性病因的POI的潜在治疗作用。据报告，一名患有POI和阿狄森病的妇女在开始使用硫唑嘌呤治疗后恢复月经并妊娠(Ferrau等人，2011)。与其他原因有关的POI(例如癌症治疗)也有妊娠的报道，但目前缺乏以POI人群作为分母，而不是以接受过可诱导POI的(癌症治疗等)治疗的人群为分母的系统分析。比如研究全身射线照射后的妊娠率，全身射线照射这种情况经常发生但并非总是导致POI;目前尚不清楚妊娠是否发生于POI的女性(Salooja等人,2001)。
是否有适合POI妇女生育力保存技术?
诊断POI表明卵巢卵泡池耗竭，因此生育力保护措施(卵母细胞、胚胎或卵巢组织冷冻保存)并无益处。然而，在疾病进展的不同阶段，特别是其早期阶段，存在可能实现女性生育力保存的窗口时期。虽然有综述中提到了这一点(Baker，2011年)，但没有关于成功率的数据。这些措施可考虑适用于高度选择的特纳综合征(TS)妇女，她们可能在青春期和成年早期有机会进行生育力保存。已有文献报告了卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻保存(包括这两种方法相结合)(Lau，等.，2009;Balen，等2010)(Borgstrom等.,2009年)但没有关于妊娠结局的报告。
对于有POI风险的女性，也可以考虑生育力保存，比如先天性卵泡数量较少，或者因为疾病或医疗导致的卵泡数量较少。这些人包括儿童和青少年癌症的幸存者，以及患有POI的女性的姐妹。虽然现有的反映卵巢储备功能的生物学标志物对绝经年龄有一定的预测价值(参考Broer等人2011年;Freeman等人2012年的研究),但将年轻妇女卵巢储备减少与生育能力联系在一起的文献有限，而且有证据显示，具有正常的、规律月经周期的妇女(大多在20岁以下)的AMH(抗苗勒氏管激素)水平较低并未降低生育能力(Hagen等人，2012)。然而，在年龄稍大的人群(30-42岁)中，低AMH与生育能力降低有关(Steiner等人，2011).同样，在接受癌症治疗前进行生育力保存的妇女自然妊娠率也很高(Schmidt等人，2013)。关于这方面的生育力保存需要进一步研究。
据报道，在可能导致不孕的治疗进行前行卵巢组织冷冻保存后，有少数妇女成功怀孕(Donnez等人)，但全面评估这一措施不符合本指南的职权范围。对一些单卵双胎姐妹的POI女性，若其姐妹生育能力正常，也可进行卵巢组织移植，从而避免组织排斥，但这仍然是一种罕见的情况(Silber和Gosden,2007年)。
卵母细胞捐赠以实现POI妇女的妊娠
显然，卵母细胞捐赠对于有生育意愿的POI妇女来说是最成功的治疗方式。1984年Lutien等人首次报告卵母细胞捐赠后的第一例成功妊娠。从那时起，这逐渐成为一种“常规”治疗。卵母细胞捐赠的妊娠率不受接受者年龄的影响(Sauer等人，1994年;Templeton等人,1996)。
卵母细胞可以由无偿供卵者捐赠，也可以由已知的供体(通常是姐妹)捐赠。一项研究比较了受者和无偿捐赠者共用同来源卵子的IVF治疗周期(如供卵者为同时因为不孕症正在进行IVF治疗的患者)，显示两者临床妊娠率没有差异(n=353个周期)(Oyesanya等人,2009)。
姐妹或其他近亲通常是POI妇女的供卵者。同胞捐赠卵子需考虑伦理问题，此外，POI女性的同胞姐妹与其有很高的遗传同源性，如果该POI女性有可能存在遗传因素，其姐妹可能也受影响，可能不是适宜的供卵者。在一项对姐妹供卵者(n=13)与无偿供卵者(n=66)进行比较的研究中发现，研究显示姐妹供卵周期取消风险增加了5倍(30.7%对6.1%)。然而，在已经完成了的卵子捐赠的周期中，姐妹供卵和无偿供卵获得的卵母细胞数量是相似的，妊娠率和流产率也是相似的(Sung等人,1997)。在进行捐赠之前，应与计划供卵的姐妹讨论这些问题。
胚胎移植时用激素替代治疗来保证子官内膜的发育和容受性。大多数研究都是在没有POI的女性身上进行的。在一个小的针对于POI女性的RCT中(完成例数n=17，POI病因包括特发性，化疗后和特纳综合征)，研究者比较了经皮雌二醇加阴道用孕酮与口服炔雌醇加炔诺酮两种方案(O'Donel1等，2012)对子官内膜的影响。前者子官内膜厚度更厚，子官体积和子宫血流量均无明显差异。该研究未对这些结果是否对妊娠有意义进行评估。
然而，虽然卵母细胞捐赠对IVF生殖中心是简单技术，但卵母细胞捐赠获得的妊娠与一些产科并发症相关，这可能与母体因素尤其是POI的病因有关(见第6.3节)
虽然可能因为个人原因选择姐妹(或其他近亲)成为供卵者，但姐妹的供卵周期取消率较高。
特纳综合征妇女使用供卵时需特别考虑的是，虽然供卵可以帮助患者实现临床妊娠，妊娠期间及妊娠后严重的孕产妇并发症和孕产妇死亡是一个关键问题。这一点详见第6.3节。
建议
