4.对POI女性亲属的影响
介绍:
在不同病例报道中，家族性POI的患病率在4%到31%之间。有学者认为，对于有两名或两名以上患病女性的家庭，可能存在遗传学病因，但是与POI相关的遗传因素尚未确定(Davis,etal.,2000)。
尽管POI的遗传学病因尚未确定，POI患病女性可能会向医生咨询她们自身疾病对其亲属(姐妹、子女)的影响，包括其亲属的患病几率以及预防和/或推迟POI和不孕的措施。
目前POI女性对其亲属的影响,特别是与脆性X基因前突变相关POI女性对其家族的影响已被深入探讨。
关键问题:POI患病女性对其亲属的影响?
临床证据
在设计良好的研究中，尚未发现母亲和女儿的绝经年龄存在相关性。但一些流行病学研究数据提出该相关性。Torgerson等人的研究发现，若女性母亲绝经年龄早，则其绝经年龄早(<45岁)或过早绝经(<40岁)的风险增加，OR值为6.02(95%可信区间3.39-10.66)(Torgerson,et al.,1997;vanAsselt,et al.,2004)。然而这种观察性研究存在许多偏倚，尤其是“回忆”偏倚。
最近，Bentzen的研究评估了女性的卵巢储备功能是否与其母亲的绝经年龄有关。该研究纳入了527名研究对象(20-40岁)，结果显示母亲绝经年龄对女儿血清AMH水平(p<0.001)和窦卵泡计数(p=0.005)均有显著影响。与母亲绝经年龄较晚(≥55岁)者相比，母亲绝经年龄较早(≤45岁)者其女儿的血清AMH水平中位数和实卵泡计数中位数逐年明显下降(Rosen,et al.,2010;Bentzen,et al.,2013)。
Van Kasteren的回顾性研究是唯一一项提到POI患者亲属可能受影响的研究,该研究评估了63名特发性POI妇女。在这63名妇女中，有14名登记为家族性POI(即不止一名家庭成员患有POI)。进一步评估显示，只有8名妇女(12.7%)患有家族性POI。这种遗传模式类似于伴X连锁遗传或常染色体显性性别限制遗传。若为常染色体显性遗传情况，POI发生风险为50%(母亲或父亲遗传)，而若为伴X连锁遗传和父系遗传的情况，这一风险可能高达100%。然而，若为散发病例，其他女性亲属发生POI的风险与一般人群发生风险相似(van Kasteren,et al.,1999)。这个结论只适用于经典单基因遗传。GDG认为其遗传规律可能更复杂。
Janse和他的同事比较了58名家族性POI的女性(至少有另外一名家族成员患有POI)与142名散发性POI的女性。家族性POI的发病率为29%。结果中唯一具有统计学意义的是，与散发性POI病例的绝经年龄(49.7±2.6岁)相比，家族性POI妇女母亲的绝经年龄(41.0±7.5岁)明显较早(p<0.001)，患者性激素结合球蛋白(SHBG)水平显著升高。其他指标如胎次、骨密度、血清卵泡刺激素和血脂水平、是否有自身免疫病和细胞遗传学异常等，两组间均无显著差异(Janse,et al.,2010)。
患有POI女性的姐妹的生育能力可能降低。Sung等进行了一项POI女性供卵周期的实验，尽管该研究并未涉及POI的病因学探讨，但结果显示，与匿名供卵者相比，POI患者的姐妹在供卵过程中具有更高的周期取消率和更低的卵巢反应性。但两组间的着床率和妊娠率相似(Sung,et al.,1997)。
脆性X综合征前突变携带者
卵母细胞或精子捐献、植入前遗传学诊断、产前诊断、收养、智力发育迟缓家族史等虽然可为脆性X基因前突变携带者的生育和诊断提供帮助，但也向患者及其家庭提出了许多伦理问题。
脆性X综合征前突变携带者发生POI的病因尚不清楚，全突变携带者似乎不会发生POI。此外，POI发病很难预测，并非所有的脆性X前突变携带者都会发生POI。McConkie-Rosell在综述中指出，大约13-24%通过脆性X综合征家庭鉴定的前突变携带者会发生PO(McConkie-Rosell.et al..2005)。
据估计,在没有智力发育迟缓、发育异常或自闭症病史的人群中，女性携带脆性X综合征基因的比例约1/157，而在有上述病史的人群中，这一比例为1/128(Berkenstadt,et al.,2007)。
2.2章中已经阐明了对诊断为POI的妇女进行脆性X检测的依据，因此，GDG建议对POI妇女进行脆性X基因前突变检测，但是在检测前应该就该前突变的意义进行充分讨论。
如果家系分析表明有该病突变基因的突变风险，则脆性X综合征、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)或早发性卵巢功能不全(存在一个以上的家庭成员)家族史可作为脆性X基因检测指征。这部分患者即使尚未发生POI，也应该告知其生育能力可能降低，并且建议其进行胚胎植入前基因诊断(PGD)咨询，以避免脆性X基因突变遗传给下一代。
结论和建议
总之，尽管POI可能存在家族性，并且有证据表明绝经年龄的遗传特性,但POI的遗传相关性尚未阐明。这个领域的研究特别复杂。
至少有一名家庭成员患有POI的女性患病风险可能增加，但目前尚无预测或预防措施。卵巢储备能力标志物可能具有一定的预测价值但有待于进一步研究。是否生育及何时生育受很多因素影响，对这部分女性来说，建议其尽早完成妊娠。卵母细胞冷冻是保存生育力的一种选择，但在一些国家受法律限制。并且没有证据表明卵母细胞冷冻是否对有患POI风险的女性有好处，因为这部分女性的卵巢储备功能可能已经受到了损害。
有脆性X染色体前突变的POI患者的男性和女性亲属，不仅面临生殖问题，建议其进行遗传咨询。脆性X染色体前突变对POI患者的男性和女性亲属的影响比生殖问题更为广泛，应提供遗传咨询。
