3.诊断和初步评估
前言
POI的诊断包括:年龄<40岁、闭经或月经稀发4-6个月(尽管很多闭经时间短，不足4个月的女性也被纳入了研究)以及两次测定FSH水平均升高。本章节探讨FSH和其他检测在POI诊断中的价值。POI诊断工作的第二部分是确认POI的原因。确认POI的因果关系可能会影响到与POI相关症状的管理选择。最后，进一步探讨了在POI中使用的自身抗体检测方法，包括临床医生在抗体检测结果为阳性时应做什么，以及在抗体检测结果为阴性时何时重复检测。
3.1 POl的诊断
关键问题:诊断POI应行哪些检查?
POI的临床表现包括:月经紊乱、促性腺激素水平升高、雌激素水平降低。FSH 水平是POI诊断的金标准，但是没有足够的高质量证据确定适当的临界值。检索到的大量文献，并参考较早的文献，均以FSH>40(或20、或50)为诊断标准，但都没有妥善描述FSH 诊断的准确性。Goldenberg最初的研究提示:FSH>33mIU/ml原发性闭经女性和FSH>40mIU/ml继发性闭经女性的卵巢活检组织中并未发现卵泡(Goldenberg, et al., 1973)。
部分POI女性FSH 水平低于既定的临界值，特别是自身抗体阳性的POI女性。La Marca研究发现类固醇细胞自身免疫性POI女性(n=26，FSH范围26-64mIU/ml，均数37mIU/ml,)与原发性POI女性(FSH范围61-166mIU/ml，均数99mIU/ml)比较，FSH 水平显著降低(P=0.001)。自身免疫性POI患者也应该包括在诊断范围内，因此指南发展小组决定将FSH>25 IU/ 作为诊断的临界值。该临界值甚至高于生理状态下排卵前FSH 高峰值。人们对卵巢储备的直接标记物更感兴趣，如抗缪勒氏管激素(AMH)。健康女性血清AMH水平随卵泡数目的减少而降低，在绝经前降到非常低的水平。LaMarca测定了继发性闭经和健康对照组患者的血清AMH水平，结果显示低AMH水平在POI患者中更普遍。然而，低AMH水平也可能出现在月经周期规律和低卵巢储备的女性当中。迄今为止，在这种情况下大多数研究使用的该检测方法是不够敏感的，因为在绝经前约5年左右检测不到AMH 水平。然而这种状况可能随着技术的发展而改变。不过，应该强调的是在不孕门诊就诊的低AMH水平，但月经规律的不孕女性不能诊断为POI。因此，这些不孕女性不是该指南的目标人群。没有证据表明可以将超声纳入POI诊断标准当中。POI女性的卵巢功能是波动的，超声可以观察到卵泡生长活动，但不能将POI与其他诊断区别开来。也没有证据表明可以将腹腔镜下卵巢组织活检与否纳入POI诊断标准当中。
结论和反思
POI的诊断包括:年龄<40岁;闭经或月经稀发4-6个月;连续两次测量FSH 水平升高，测量间隔时间>4周。在文献当中，FSH的准确性还未得到可靠评估。
AMH 不足以诊断 POI。
目前没有理想的生化指标用于诊断POI，而现有指标可能会随着时间而波动。在缺乏高质量证据情况下，指南给出以下建议:POI的诊断是基于月经紊乱和生化指标;虽然对POI缺乏精确的诊断，指南推荐以下诊断标准:月经稀发/闭经至少4个月:
连续两次测量FSH 水平升高>25IU，测量间隔时间>4周。
3.2 POI病因评估
前言
POI的病因广泛，可由染色体和遗传缺陷引起，包括染色体缺陷脆性X染色体综合征、常染色体基因缺陷等。POI也可能与自身免疫性疾病或感染有关，或医源性原因，包括手术、放疗或化疗等。环境因素也能成为绝经年龄的决定因素，并可能是POI的一个诱因。然而在大量被诊断为POI的女性当中，引起该综合征的病因尚不清楚，用特发性POI这一术语比较合适。
这一部分探讨了POI的不同原因，并探讨了确定POI原因的调查研究。
关键问题:POI的已知原因有哪些，并如何对它们展开调查?
3.2.a由染色体和遗传缺陷引起的POI
染色体异常
临床证据
有研究表明10-12%被诊断为POI的女性有染色体异常，其中94%为X染色体异常(X染色体结构异常或X非整倍体)。原发性闭经女性染色体核型异常的发生率高于继发性闭经女性(21%vs.11%)(Jiaoet al., 2012;Kalantari,et al.. 2013)。
未推荐POI患者行染色体检查的特定年龄临界值，而在染色体核型异常的继发性闭经女性当中，4位女性年龄>35岁(8%)，16位 女性年龄大于30岁(33%)(Personal communication,Xue Jiao);在19位染色体核型异常的POI女性中，8位女性在诊断为POI时年龄>35岁(personal communication,Femi Janse )。
POI患者若存在丫染色体,那么发生性腺瘤的风险就会升高(45%)(Michala,etal..2008)。在一项对完全性性腺发育不全(CGD)患者的研究中发现所有患者都伴有原发性闭经，9名患者染色体为46，XY，其中有4名患有性腺肿瘤，2名伴有SRY基因突变，2名不伴有SRY基因突变。
在一项研究中发现，12.2%的Turner综合征女性(12/114患者，95%CI6.9-19.7%)通过1个或多个引物检测到Y染色体(Gravholt,etal..2000)。因此对于Turmer综合征的女性而言有精准的染色体核型检查很重要，该检查可以通过颊上皮细胞或外周血结合FISH或实时PCR 完成(Hanson,et al..2002;Freriks,et al..2013)。此外，如果是嵌合型 Turmer 综合征患者应该咨询遗传学家分析后代发生非整倍体的风险。
结论和注意事项
基于 POI女性普遍存在染色体异常以及由此带来的影响，GDG建议POI女性进行染色体分析。尽管存在基于微阵列的比较基因组杂交(array CGH)等新技术，对于Turmer 综合征的染色体分析而言，核型分析是金标准。
每一个有Y染色体的女性，无论她是否有SRY基因突变，都应该被告知有罹患性腺肿瘤的风险以及建议行性腺切除术。建议所有非医源性POI女性都应行染色体分析;所有可检测到Y染色体的女性都应行性腺切除术。
