10.以生育力保存为目的的卵巢刺激
关键问题:出于社会原因需生育力保存和冻存时，首选的卵巢刺激方案是什么?
证据:对于患有影响生殖潜能疾病的年轻女性来说，保存生育力是一个重大问题(建议ASCO，ISFP)。卵巢刺激后行卵母细胞或胚胎玻璃化冷冻是最好的选择。有时在极度有限的时间内尽可能多的收集卵母细胞很重要。最近在生殖医学领域，已经出现生育力保存的相关问题，特别是关于其首选卵巢刺激方案和随机启动卵巢刺激的可行性。此外，遵照预防疾病复发的原则，在患雌激素敏感疾病的情况下，需要特定应用抗雌激素的卵巢刺激方案。考虑到治疗动机，本章中的关键和重要结果与本指南的其余部分存在不同。本指南中保存生育力的关键结果是卵母细胞/胚胎数量及预防OHSS等并发症。
关于癌症妇女，患良性疾病妇女，以及变性者和接受选择性冷冻治疗的妇女，其保存生育力的更多信息和建议在ESHRE女性生育力保存指南中会提及(预计2020年)。
10.1首选方案
证据:只有一项纳入24名妇女的回顾性分析，比较了促性腺激素释放激素激动剂长方案和使用FSH、来曲唑的促性腺激素释放激素拮抗剂方案在乳腺癌患者中的助孕结局(BenHaroush等人，2011年)。GnRH激动剂方案的获卵数较高(24.8±24.6vs12.0±8.8)，但此差异无统计学意义。此外，有一例患者在GnRH激动剂长方案后获卵82枚。当排除此例后，GnRH激动剂方案的平均获卵数为是9.6枚(范围0-30枚)(BenHaroush等人，2011年)。
两项分别包括33项研究(Boots等人,2016年;Rodgers等人,2017年)和14项其它研究(Alvarez和Ramanathan，2016年，Cardozo等人，2015年，Chan等人，2015年，Das等人.，2011,Devesa等人,2014,Druckenmiller等人,2016,GarciaVelasco等人,2013,Johnson等人。2013年Lawrenz等人，2010年，Lee等人，2010年，Muteshi等人，2018年，Pereira等人，2016年,Shapira等人，2015年)的系统回顾报道了癌症患者接受卵巢刺激和卵母细胞和/或胚胎冷冻的数据。总共包括超过2200个周期,其中大多数(>90%)患者使用GnRH拮抗剂方案。其中推荐使用随机启动或使用芳香化酶抑制剂/他莫昔芬的卵巢刺激方案。此外，还采用了不同扳机方案使卵母细胞最终成熟。这项研究的主要观察指标是获卵总数和成熟卵母细胞数量。
证据:有中等质量的证据表明有必要应用一个特定的GnRH类似物方案。GnRH拮抗剂方案是首选的，因为其缩短了卵巢刺激持续时间，并为在高反应患者中应用GnRH激动剂方案触发卵母细胞最终成熟提供可能，从而降低了OHSS风险。此外，尤其是在痛症患者中推荐GnRH拮抗剂方案，因肿瘤状态可导致血栓高风险,用GnRH激动剂扳机可减少OHSS风险。旨在比较GnRH激动剂方案和GnRH拮抗剂方案在保存生育力方面的随机对照试验是令人感兴趣的。然而，这些研究进展起来可能是困难的，因为GnRH激动剂扳机具有重要优势。关于活产的数据非常缺乏，特别是在冻卵的癌症患者中。
10.2随机启动方案
证据:纳入251名妇女的8项(非随机)研究(其中6项是生育力保存方面的研究)的系统回顾显示，从黄体期开始的卵巢刺激方案与从卵泡期开始的刺激方案相比，刺激天数更长(WMD1.3天，95%可信区间0.3至2.1)及外源性促性腺激素总剂量更大(WMD 683 单位，95%可信区间369至997)(Boots等人，2016)。无论在哪个周期阶段开始用FSH，其血清雌二醇峰值(WMD-337pg/mL，95%可信区间-849至175)和获卵数(WMD-0.6卵母细胞,95%可信区间-2.8至1.6)没差别。有趣的是，黄体期开始卵巢刺激的周期中获得的卵母细胞受精率更高(WMD 0.16，95%可信区间0.13至0.19)。因样本量小且癌症患者的冷冻卵母细胞或胚胎再利用率极低，不能得出关于妊娠率和活产率的结论(Boots等人，2016)。
最近两项纳入resp.127和220名为保存生育力行卵巢刺激的癌症患者的回顾性队列研究、比较了常规卵泡期刺激和随机启动刺激方案(Muteshi等人，2018年，Pereira等人，2016年)。Muteshi等人报告获卵数(11.9(95%可信区间10.3-13.5)vs12.9(95%可信区间9.6-16.2)，使用的促性腺激素总剂量(平均2543.4(2328.3-2758.5)vs.2811.9(2090.8-3533.1)IU)，刺激总持续时间(11.5(11.2-12.0)vs.12.2(10.7-13.7)天)或血清雌二醇峰值(5426.3(4682.9-6169.7)对4423.1(2866.9-5979.3)pmol)没有差异(Muteshi等人，2018年)。同样地，Pereira等报告获卵数(12.1±5.78s.(12.6±6.23)，OR1.05，95%可信区间0.45-2.45)，使用的促性腺激素总剂量(3498.3±1563.1vs.3527.4±1668.9IU)，或血清雌二醇峰值(473.3(262.4-615.7)vs.443.8(285.2-603.5)pg/ml)无显著差异。然而，黄体期刺激方案所需刺激持续时间明显长于卵泡期刺激方案(11.8(±2.41)vs10.7天(±2.71)(Pereira等人，2016年)。
10.3抗雌激素治疗
因为乳腺癌雌激素敏感，乳腺癌患者生育力保存是个复杂的问题。实际上，为冷冻卵母细胞或胚胎而接受的卵巢刺激与超生理性血清雌二醇水平相关，理论上可能导致恶性细胞增殖。
因此，为了减少与高雌二醇水平相关的潜在危害，已经开发了新的卵巢刺激方案。在卵巢刺激中经常合并使用芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂。
证据:最近发表的一篇系统综述，分析了12项前瞻性和回顾性队列研究的结果，这些研究均为保存生育力使用了芳香化酶抑制剂方案(Rodgers等人，2017年)。当来曲唑在月经第2-3天开始使用时，雌二醇峰浓度为337-829pg/ml，仍然高于自然周期体外受精。关于获卵数,两项研究未能报告芳香化酶抑制剂方案与常规方案之间的任何差异(ChecaVizcaino等人2012年，Oktay等人，2006年)，而另外两名研究人员观察到随着来曲唑的使用，获卵数下降幅度虽较小却显著(Domingo等人，2012年，Reveli等人，2013年)。然而、在reveli的研究中，芳香化酶抑制剂方案组FSH总剂量较低，可能导致结果偏倚。
Rodgers等人还回顾了卵巢刺激期间使用他莫昔芬的4项前瞻性和回顾性队列研究。他莫昔芬联合用药女性雌二醇水平高于自然周期体外受精(Oktay等人，2003年)，但还是低于未接受他莫昔芬的妇女(Meirow，et，2014)。系统研究中的一项研究比较了来曲唑促排与他莫昔芬促排(Oktayet，2005)，认为他莫昔芬促排后其获卵数(6.9±1.1vs12.3±2.5)和获得的成熟卵母细胞数(5.1±1.1vs8.5±2.6)较少。然而这项研究检验效能较低(他莫昔芬组有7名女性、9个周期，来曲唑组有11名女性、11个周期)。
在系统回顾中仅4项研究中包含无复发生存率和死亡率的数据，这些研究对464名妇女进行最长达5年时间的随访。
一项包括639例因乳腺癌接受选择性卵子/胚胎冷冻保存患者的回顾性队列研究，比较了用与不用来曲唑行卵巢刺激的差别(Pereira等，2016年)。刺激持续时间(10.9±3.46天与10.4±3.69天)和促性腺激素使用总量(3502.4±1372.1vs.3607.8±1848.6JU)无显著差异。但是接受来曲唑治疗的妇女的血清雌二醇峰值显著低于未接受来曲唑治疗的妇女(464.5(315.5-673.8)vs1696(1058-2393)微克/毫升)。此外,接受来曲唑治疗的妇女获卵数明显增多(12.3±3.99vs.10.9±3.86)(Pereira等人，2016年)。
证据:鉴于现有研究的数量和质量，证据的质量仍然很低。现有的关于患雌激素敏感癌症妇女的卵巢刺激的文献因其观察性质、患者数量少和随访持续时间相对较短而受到限制。关于近期诊断为乳腺癌的妇女行卵巢刺激安全性的明确声明需要长期和大规模的研究，而这些目前还不存在。主要的限制是无法在此病人群体中行RCT研究。无法明确卵巢刺激期间雌激素浓度暂时升高对乳腺癌患者是否有害。一项研究正在进行中，此研究比较了卵巢刺激中联合应用来曲唑与否对短期和长期效果影响的差异。然而，来曲唑用于卵巢刺激是超说明书规范的，其应用安全性也越来越受到关注，因来曲唑可能会具有致畸性。(译者注:近年研究的结论是来曲唑可作为一线口服促排卵药，安全可靠)
芳香化酶抑制剂方案可以用GnRH激动剂扳机(Oktay等人，2010年，Reddy等人，2014年)。
