8.辅助治疗
问题:从效果和安全性的角度来看卵巢刺激中的辅助治疗是否有意义?
8.1二甲双胍
证据:本指南纳入了比较二甲双胍的系统回顾、RCT荟萃分析以及比较二甲双胍与安慰剂的RCT，来评估在IVF/ICSI治疗中的卵巢刺激环节添加二甲双胍的效果和安全性。所有的研究均针对PCOS妇女。
一项纳入551名女性的Cochrane荟萃分析显示，与对照组相比，在卵巢刺激前或刺激期间服用二甲双胍不能提高多囊卵巢综合征患者的活产率PCOS(5RCT，OR 1.39，95% CI 0.81-2.40)(Tso,et al.,2014)。研究发现与安慰剂/不治疗组相比，二甲双胍组OHSS发生率较低(OHSS严重程度未指明)(8RCT，OR0.29;95% CI 0.18-0.49)。荟萃纳入的大部分研究采用的是GnRH激动剂方案，只有一个研究采用GnRH拮抗剂方案。基于GnRH类似物类型的亚组分析显示，使用GnRH拮抗剂时，二甲双胍组与对照组OHSS发生率无显著性差异(1个RCT,OR 0.30,95% CI 0.03-3.15,40women)(Doldi,etal.,2006,Tso,et al.,2014)。Cochrane荟萃分析还显示二甲双胍组和对照组的获卵数无显著性差异(8RCT,MD-0.76;95% CI-2.02 to 0.50)(Tso,et al.，2014)。
另一个近期的采用GnRH拮抗剂方案的RCT(153名PCOS妇女)发现，与安慰剂组相比，二甲双胍组活产率更低(27.6%(16/58)vs.51.6%(33/64))(Jacob,et al.,2016)。而且，二甲双胍组和安慰剂组的OHSS发生率无显著性差异(OR1.376,95% CI 0.54-3.49)。与Cochrane荟萃分析类似,二甲双胍组和对照组的获卵数无显著性差异(14vs.15,95% CI-2.37 to 4.37)(Jacob,et al.,2016)。
另一个近期采用GnRHagonist方案的RCT(102妇女)，添加二甲双胍组和安慰剂组比较活产率无显著性差异(25.5%(13/51)vs.17.6%(9/51))。但二甲双胍组比安慰剂组获卵数显著性减少(9.06±4.23 16.86±8.3)(Abdalmageed,et al.,2018)。
证据:GDG推荐PCOS妇女和高反应患者采用GnRH拮抗剂方案。目前的证据没有显示在GnRH拮抗剂方案中二甲双胍可以减少OHSS的发生，改善活产结局的证据也不一致，因此不推荐PCOS妇女促排过程加用二甲双胍。
8.2生长激素
证据:比较生长激素(GH)与对照或安慰剂的系统综述、RCT和RCT荟萃分析被纳入，探讨在IVF/ICSI治疗中卵巢刺激时使用GH的有效性和安全性。生长激素的剂量和用法包括4IU到12IU每天或者4IU到24IU隔天使用。
生长激素用于正常反应患者:
一项Cochrane荟萃分析，纳入了80名接受IVF治疗的正常反应女性，显示与安慰剂组比较常规使用生长激素组的活产率无显著性差异(2个RCT,OR 1.32，95% CI 0.40-4.43)(Duffy,et al.,2010)。
生长激素用于低反应患者:
一项近期的系统性回顾和荟萃分析报道在IVF治疗的低反应患者中，与对照组比较，生长激素组的活产率显著性提高(9个RCT,RR 1.73,95% CI 1.25-2.40,562 women)(Li,et al.,2017)。此分析还报道在IVF治疗的低反应患者中，与对照组比较生长激素组的获卵数显著性提高(6个RCT，SMD 1.09，95% CI 0.54 to 1.64，523名妇女),成熟卵数显著性提高(5个RCT,SMD 1.48，0.84 to 2.13，469妇女)(Li,et al.,2017)。
一个比上述荟萃分析更近期的RCT,包括127个博洛尼亚标准的低反应者，比较了采用GnRH antagonist方案中添加生长激素和不添加的结果(Choe,et al.,2018)。与对照组比较生长激素组持续妊娠率(8.1%(5/62)vs.9.2%(6/65))和获卵数(3.7±2.6vs.3.4±2.5)均无显著性差异(Choe,et al.,2018)。
证据:来自2个小型的RCTS(Duffy等的荟萃分析中纳入)均没有添加生长激素提高正常反应患者活产率的证据(Duffy,et al.,2010)。有一些小型的RCT(Li等地荟萃分析中纳入)显示在卵巢刺激之前或进行中添加生长激素可以提高活产率(Li,et al.,2017)。更早的一些荟萃分析也有类似的结果(Duffy,et al.,2010,Kolibianakis,et al.,2009,Kyrou,et al.,2009)。尽管对低反应患者提高活产率有可能的益处，证据的质量有限不足以推荐卵巢刺激中添加生长激素。此系统性回顾中的研究数据总体不足，且对低反应的定义不一致。而且，各个研究中使用GH的剂量相当不统一，没有长期安全性的数据。
