B.正常反应者
4B.1GNRH拮抗剂VSGNRH激动剂
依据:前面提到的Lambalk等人的meta分析还比较了GnRH拮抗剂和GnRH激动剂方案在一般人群(假定为正常反应者)中的差异,结果显示活产率没有差异(10RCT,RR0.91,95%CI0.79–1.04,1590名妇女)(Lambalk等人,2017年)。然而,与GnRH激动剂长方案相比,使用GnRH拮抗剂的OHSS风险显著降低(22项试验,RR0.63,CI0.50–0.81,5598名妇女)(Lambalk等人,2017年)。
依据:由于GnRH拮抗剂和GnRH激动剂方案的活产率相当,并且GnRH拮抗剂方案在普通IVF人群中显著降低了OHSS的风险,因此GnRH拮抗剂方案被推荐用于正常反应患者。
4B.2温和刺激
4B.2.1枸橼酸克罗米芬(CC)
依据:我们找到了一篇meta分析,是研究克罗米芬作为某种卵巢刺激方案的一部分对非低反应妇女的影响(Bechtejew等人,2017)。然而,我们无法证实个体研究中的研究人群是正常还是高反应者。因此,我们排除了这项meta分析。
一项队列研究被认可,该研究包括25名“预后良好的患者”,比较了GnRH拮抗剂方案添加枸橼酸克罗米芬与否(的效果)。添加CC的方案获得的卵母细胞明显减少(6.4±0.7vs.10.7±0.9)。然而,添加CC和(单纯的)拮抗剂方案的临床妊娠率(27.3%(6/22)vs49.0%(24/49)之间没有差异(ZanderFox等人,2018)。
依据:来自于对非低反应患者进行的研究。因此,纳入的研究人群可能包括正常和高反应患者。唯一被检索到的研究是一项非随机的初步实验。因此,这些研究的结论不能外推。
4B.2.2芳香化酶抑制剂
依据:一项只有20名随机患者的小型RCT,研究了GnRH拮抗剂方案刺激卵巢时,向FSH中添加来曲唑(的效果)(Verpoest等人,2006)。结果显示,来曲唑+FSH组的持续妊娠率(50%(5/10)vs.20%(2/10))及获卵数(13.8±9.2vs.9.6±7.7)与单纯FSH组相比无显著差异(Verpoest等,2006)。
另外一项包含94名妇女的小型RCT也对GnRH拮抗剂方案刺激卵巢时,向FSH中添加来曲唑(的效果)进行了研究(Mukherjee等人,2012年)。结果显示,临床妊娠率(36%(15/42)vs.33%(17/52)及成熟卵母细胞数(4.6±2.5vs.4.9±2.3)无差异。来曲唑组没有OHSS病例,而对照组有7例OHSS病例(Mukherjee等人,2012年)。
依据:在GnRH拮抗剂方案中向FSH中添加来曲唑并不会改善卵巢刺激的效果。来曲唑的使用可能降低OHSS的风险,但这仅在一项小型的RCT中显示。而且,卵巢刺激中使用来曲唑不具有适应症。
4B.2.3降低剂量的方案
依据:一项包括5个随机对照试验(960名妇女)的meta分析研究了卵巢刺激时使用100IU/天rFSH与200IU/天rFSH的效果,结果显示在临床妊娠率(或0.95,95%CI0.691.30)及OHSS风险(或0.58,95%CI0.18-1.90)方面没有显著差异(Sterrenburg,etal.,2011)。然而,使用较低剂量的rFSH(MD-3.5,95%CI-4.86至-2.27)获得的卵母细胞数明显减少(Sterrenburg等人,2011)。
三项随机对照试验比较了晚启动FSH(从周期第五天开始使用固定剂量150IU)和常规启动FSH(Baart等人,2007年,Blockeel等人,2011年,Hohmann等人,2003年)。Baart等人的RCT比较了在111名妇女中采用GnRH拮抗剂方案晚启动FSH与GnRH激动剂长方案常规FSH刺激的效果,结果显示持续妊娠率(19%(12/63)vs17%(7/41))无显著差异。然而,使用晚启动FSH方案获得的卵母细胞数明显减少(8.3±4.7vs.12.1±5.7)(Baart等人,2007年)。霍曼等人的RCT,包括104名正常反应者,对比了GnRH拮抗剂方案中的晚启动FSH与常规启动FSH,结果显示持续妊娠率(16%(8/49)vs.17%(8/48)及获卵数(7(1-27)vs.8(2-31))无差异(Hohmann等人,2003)。Blockeel等人的RCT,包含76名正常反应者,在GnRH拮抗剂方案中也将晚启动与常规启动FSH进行了比较,同时也报告了持续妊娠率没有显著差异(25%10/40vs.28%(10/36)(Blockeel,etal.,2011)。
依据:(以上)Meta分析表明,在正常反应者中,rFSH刺激的最佳剂量为150IU/天。尽管现有的研究表明,在临床妊娠率方面,降低剂量和常规剂量刺激的效果相似,但较低的获卵数可能会降低正常反应者的累积活产率。
该建议是基于在GnRH激动剂方案中进行的研究,然而,由于GnRH激动剂扳机的选择增加了安全性,指南组认为该建议也可能适用于GnRH拮抗剂方案。