PARTB：LH抑制与卵巢刺激

4.卵巢刺激方案

核心问题：以预测的卵巢反应性为依据进行分层，哪种刺激方案最安全有效？

A.高反应者

4A.1GNRH拮抗剂与GNRH激动剂

证据：我们没有发现针对高反应者的RCTs或非PCOS高反应者的RCTs的meta分析。

一项有关PCOS女性的meta分析，随机采用GnRH拮抗剂或GnRH激动剂长方案，显示活产率有可比性（3RCT，RR0.90，95%CI0.69–1.19,363名妇女）（Lambalk等人，2017年）。与GnRH激动剂方案（9RCT，RR0.53，95%CI0.30-0.95，1294名女性）相比，GnRH拮抗剂的使用显著降低了OHSS的风险（Lambalk等人，2017年）。

一项未纳入上述2017年Lambalk等人的meta分析的RCT，包含90例PCOS患者，将GnRH激动剂长方案与GnRH拮抗剂方案进行了比较（Trenkic等人，2016年）。在临床妊娠率（44.4%（20/45vs.46.7%（21/45））及OHSS率（15.6%（7/45）vs.6.7%（3/45））方面，GnRH激动剂长方案与GnRH拮抗剂方案没有显著差异（Trenkic等人，2016）。

在2017年Lambalk等人的Meta分析之后发表的一项RCT，包含了22例PCOS患者，也对GnRH激动剂长方案与常规GnRH拮抗剂方案进行了比较，结果指出在中重度OHSS（27.3%（3/11）vs18.2%（2/11））和临床妊娠率（22.2%（2/9）vs11.1%（1/9））及获卵数方面无显著差异（19（2-46）vs12（0-47））（Shin等人，2018年）。

依据：有证据表明，GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂方案同样有效，并且GnRH拮抗剂方案显著降低了PCOS女性发生OHSS的风险。

即使没有关于非PCOS高反应者和多囊卵巢形态患者使用激动剂方案和拮抗剂方案疗效对比的具体证据，指南组专家一致认为对这群患者应该推荐使用GnRH拮抗剂方案，因为该方案为她们预防OHSS提供了最佳的选择。

4A.2温和刺激

IVF中的温和卵巢刺激是指用促性腺激素和/或其他药物刺激卵巢，以期形成几个卵泡的方案。在研究和实践中，温和刺激的定义不是一成不变的。常规的FSH每日剂量为150-225IU，而温和刺激是通过使用较低剂量的FSH或延迟启动来实现的。

4A.2.1枸橼酸克罗米芬CC

依据：我们没有检索到任何比较关于高反应者单独使用枸橼酸克罗米芬或将其作为OS（卵巢刺激）方案一部分使用的RCTs。然而，有研究涉及CC作为卵巢刺激方案的一部分，包括一项以一个回顾性对照组为对照的前瞻性队列研究（Saleh等人，2014年）和一项对多囊卵巢综合征患者的回顾性研究（Jiang和Kuang，2017年），以及一项对先前有过度反应者的病例对照研究（Lin等人，2007年）。

在Saleh等人的前瞻性研究中（包括128名多囊卵巢综合征患者），实验组接受由CC联合GnRH拮抗剂和rFSH组成的刺激方案，而对照组接受GnRH拮抗剂和rFSH组成的刺激方案（Saleh等人，2014年）。研究组与对照组的临床妊娠率（43.8%vs45.3%）、获卵数（7.7±1.3vs8.1±1.4）及成熟卵母细胞数（5.7±1.1vs6.1±1.3）无显著差异（Saleh等人，2014）。在Jiang等人的回顾性研究中174名多囊卵巢综合征患者，实验组接受由CC联合醋酸甲羟孕酮（MPA）和hMG组成的刺激方案，而对照组接受MPA和hMG的刺激方案（Jiang和Kuang，2017）。与实验组相比，对照组获得的卵母细胞数（13（0-42）vs5（0-30））和成熟卵母细胞数（11（0-35）vs4（0-26））明显增多。两组均无中重度OHSS的病例（JiangandKuang，2017）。

在Lin等人进行的病例对照研究中，50名以前使用GnRH激动剂长方案刺激时反应过度的妇女接受了CC联合GnRH拮抗剂和hMG刺激（Lin等人，2007）。活产率/持续妊娠率（0%（0/50）vs38%（19/50））和中度OHSS（16%（8/50）vs2%（1/50））方面有显著差异。然而，重度OHSS（2%（1/50）vs0%（0/50）)方面两组之间没有差异（Lin等人，2007）。

结论：在队列研究中，除了用促性腺激素对卵巢进行刺激外，枸橼酸克罗米芬没有改善疗效和安全性。由于缺乏高质量的证据，指南组不建议在高反应者的刺激方案中使用CC。

4A.2.2芳香化酶抑制剂

检索到一篇对181例PCOS患者进行的回顾性研究，对比了在GnRH激动剂长方案中添加来曲唑与未添加来曲唑的效果。结果显示，在OHSS发生率（7.8%（8/103）vs.2.6%（2/78））和临床妊娠率（47.4%（27/57）vs.60.5%（23/38））以及获卵数（18.9±6.4vs.19.9±6.2）（Chen等人，2018年）方面没有显著差异。

依据：卵巢刺激时向FSH中添加来曲唑的非随机试验显示在疗效和安全性方面没有益处，从这些非随机研究中得到的证据有限。由于缺乏高质量的证据，指南组不建议在高反应者的刺激方案中使用来曲唑。此外，来曲唑的使用在卵巢刺激中是没有适应症的，而且有人提出了来曲唑可能致畸的安全性问题。

4A.2.3降低剂量方案

依据：一项包括521名高反应者的RCT，对比了GnRH激动剂或GnRH拮抗剂方案中的温和刺激（100IUFSH）和常规刺激（150IUFSH）（Oudshoorn等人，2017年）。18个月内持续妊娠并且活产的比率（66.3%vs69.5%；RR0.953，95%CI0.85-1.07）和第1周期活产率（新鲜和冷冻胚胎）（36.0%vs39.1%），两组有可比性。与常规卵巢刺激相比，温和刺激可显著降低OHSS发生率（5.2%vs11.8%）（Oudshoorn等人，2017年）。

依据：该建议是从（Oudshoorn等人的）RCT的分层分析中推断出来的，在（该项）RCT中，大多数患者使用了促性腺激素释放激素激动剂长方案。目前的证据表明，降低促性腺激素的剂量可能增加GnRH激动剂方案的安全性。然而，在解释现有证据时，应考虑到GnRH激动剂和拮抗剂方案是混合在一起研究的、第二周期每种方案的剂量调整以及高反应者的极高周期取消率导致第二周期的剂量调整，试验中没有采用全胚冷冻这一目前常用的策略，所以在对累积妊娠率和OHSS率方面，传统剂量刺激是否有负面影响可能被质疑。

4A.3 改良自然周期

IVF 中的改良自然周期（MNC）是指在一次自然的月经周期从卵巢中获取一个或多个卵母细 胞的过程。给药的唯一目的是阻断自发的 LH 激增和 / 或诱导卵母细胞最终成熟（词汇表）。

没有证据证明对高反应者采用自然周期或改良自然周期是合理的。