炎症性肠病( inflammatory bowel disease，IBD) 是一组病因尚未完全明确的肠道慢性、复发性、非特异性炎症性疾病，包括克罗恩病( Crohn' s disease，CD)和溃疡性结肠炎( ulcerative colitis，UC) 。IBD 的发病高峰年龄在 20 ～ 40 岁，与人类生 育 年 龄 重 叠。IBD 患者需长期服药，因此从备孕期、妊娠期、分娩期再到哺乳期的围生育期用药安全是 IBD 患者非常关注的问题。部分 IBD 患者生育能力下降的原因不仅与疾病严重程度和治疗药物相关，还与患者对疾病的认知、患者依从性及缺乏治疗相关知识有关。近年来，关于 IBD 治疗药物在围生育期使用安全性方面有诸多研究进展，但是尚有很多问题未达成一致意见，另外围生育期 IBD 患者的药物治疗管理亦缺乏统一、标准化的依据。因此，妊娠前教育、优化治疗药物及围生育期管理和指导对保障 IBD 患者和胎儿安全具有非常重要的意义。为了给围生育期IBD 患者在药物治疗安全性方面提供更多参考依据，特制定了本专家共识。
1 概述
目前 IBD 治疗药物主要包括以下几类: ( 1) 氨基水杨酸制剂( 5-aminosalicylic acid，5-ASA) 类: 柳氮磺胺吡啶( sulfasalazine，SASP) 、巴柳氮、奥沙拉秦和美沙拉秦; ( 2) 糖皮质激素类: 甲尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德; ( 3) 免疫 抑 制 剂 类: 硫 唑 嘌 呤( azathioprine，AZA) 、6-巯基嘌呤( 6-mercaptopurine，6-MP) 、甲氨蝶呤( methotrexate，MTX) 、环磷酰胺( cyclophosphamide，CTX) 、环孢素( cyclosporine，CsA) 、沙利度胺; ( 4) 生 物 制 剂 类: 英 夫 利 西 单 抗 ( infliximab，IFX) 、阿达木单抗( adalimumab，ADA) 、维多珠单抗( vedolizumab，VDZ ) 、乌 司 奴 单 抗 ( ustekinumab，UST) ; ( 5) JAK 抑制剂类: 托法替布; ( 6) 肠内营养制剂; ( 7) 中药制剂。长期维持治疗和良好的用药依从性对于 IBD 患者病情缓解具有重要的意义，擅自停药药物、减少药物剂量和改变治疗方案都会导致疾病的反复和加重，大分部 IBD 的治疗药物对于计划妊娠的患者来说相对安全的，但是仍有一些 IBD治疗药物对妊娠结局会有影响，需要减量或停用，常用 IBD 治疗药物围生育期使用风险见表 1。
2 IBD 治疗药物围生育期使用安全性
2．1 氨基水杨酸制剂( 5-aminosalicylic acid，5-ASA)
建议: ( 1) 妊娠期女性可使用 5-ASA，但是不建议使用含有邻苯二甲酸二丁酯的 5-ASA; 服用柳氮磺胺吡啶的女性在备孕期和妊娠期均需补充叶酸2 mg·d－1。( 2) 哺乳期女性可使用 5-ASA，但是需注意母乳喂养婴儿腹泻情况的发生。( 3) 有生育需求的男性可使用 5-ASA，但不建议使用 SASP，因其可引起可逆性少精症、精子活力降低及形态异常，正在接受 SASP 治疗的 IBD 男性应该在备孕前 3 ～ 4 个月转换为替代药物治疗。
2．1．1 妊娠期用药安全性5-ASA 制剂包括不同剂型的柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、奥沙拉秦和美沙拉秦。除奥沙拉秦和药物涂层中含 DBP 的美沙拉秦制剂属于 FDA 妊娠 C 类药物外，其余 5-ASA 均属于 FDA 妊娠 B 类药物，因DBP 可能对胎儿生殖系统产生潜在不良影响，且与骨骼畸形、性早熟有关。奥沙拉秦由于其在小鼠和大鼠 中 的 致 畸 作 用，也 属 于 FDA 妊 娠 C 类 药物。5-ASA 类药物从胃肠道吸收有限，口服吸收20% ～ 40%，但是一旦进入体循环，就有可能穿过胎盘，尤其是 SASP，SASP 可抑制叶酸的合成并影响叶酸吸收，故可能导致胎儿神经管缺陷。有个案报道妊娠期间服用美沙拉秦导致婴儿出现肾 功 能 不全，但是该效应也尚未在更大规模的研究中得到证实。目前大多数临床研究和循证医学证据都支持妊娠期 5-ASA 使用的安全性。因此，妊娠期可使用不含 DBP 的 5-ASA 制剂，服用 SASP 的孕妇建议将每日叶酸剂量增加至 2 mg，而不服用 SASP 的女性每日仅需要叶酸 0．4 ～ 1 mg。2．1．2 哺乳期用药安全性美沙拉秦的 Hela 哺乳风险等级为 L3 级，RID值为 0．12% ～ 8．76%，M /P 值为 0．27 /5．1。奥沙拉秦的 Hela 哺乳风险等级为 L3 级，RID 值为 0． 51%。SASP 的的 Hela 哺乳风险等级为 L3 级，RID 值为0．26% ～ 2．73%，M /P 值为 0．09 ～ 0．17。奥沙拉秦是美沙拉秦的前药，SASP 的活性代谢产物也是美沙拉秦，正常剂量美沙拉秦很少排泄到母乳中。然而，较高水平的美沙拉秦代谢产物 Ac-5-ASA 可出现在母乳中，并且其对母乳喂养婴儿的影响是未知的。服用美沙拉秦的母亲其母乳喂养的婴儿可能出现腹泻，但是发生率并不高。总之，现有证据表明 5-ASA 类药物在哺乳期的使用是安全的，但是母亲需仔细观察母乳喂养婴儿的腹泻情况。SASP 的代谢产物磺胺吡啶也可出现在母乳和婴儿血清中，其药物水平远低于从血清白蛋白结合位点取代胆红素所需的水平。但在新生儿和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶( G6PD) 缺乏者中，磺胺吡啶仍有可能引起溶血。因此，哺乳期 IBD 患者可继续使用常规剂量的 5-ASA，慎用 SASP。
2．1．3 对男性生育的影响SASP 化学结构中含有 5-ASA 和磺胺吡啶 2 种成分，5-ASA 是其发挥作用的活性成分，而磺胺吡啶代谢物可能引起可逆性的少精症、精子活力降低及形态异常，但并未发现精子受损与 SASP 剂量之间存在显著相关性。因此建议备孕男性 IBD患者使用不含 DBP 的 5-ASA，接受 SASP 治疗的 IBD男性应该在备孕前 3 ～ 4 个月转换为其他替代药物治疗。
2．2 糖皮质激素
建议: ( 1) 孕早期使用糖皮质激素引起婴儿唇腭裂的风险很低，妊娠期可以短期使用糖皮质激素，首选泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德，泼尼松龙相较甲泼尼龙更安全。( 2) 泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德在母乳中浓度较低，哺乳期间建议在母亲用药后4 h 进行哺乳。( 3) 有限证据表明糖皮质激素对男性生殖功能影响小，安全性较好。
2．2．1 妊娠期用药安全性糖皮质激素类药物穿过胎盘时被胎盘内的 11β羟基类固醇脱氢酶 2( 11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD2) 迅速氧化为活性较低的代谢产物，导致胎儿体内血药浓度降低。氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙的胎盘代谢效率较高，三者经胎盘代谢后的胎儿药物水平分别为孕妇血清的 15%、10% ～12%、44．6%。母体胎盘 11β-HSD2 对泼尼松龙的转化效率为( 57．5± 3．2) pmol·mg－1·min－1，对甲泼尼龙的转化效率为( 16．2 ± 1．9) pmol·mg－1·min－1，故相较甲泼尼龙，孕期使用泼尼松龙更加安全。孕早期接受糖皮质激素治疗的母亲，其后代发生唇腭裂的风险增加，但仍然处于很低水平; 孕期使用糖皮质激素与婴儿肾上腺功能不全之间的关系尚存争议; 长期使用糖皮质激素与妊娠期糖尿病、早产、出生低体质量风险增加相关，但是这一结果也可能与 IBD 疾病活动程度相关。对于布地奈德灌肠剂，研究表明使用布地奈德灌肠剂作为妊娠期 IBD 缓解或维持治疗药物时，并未发现不良妊娠结局。由于使用糖皮质激素的 IBD 患者多数疾病尚未完全缓解，因此很难将药物作用与潜在的 IBD 疾病活动度对患者的影响区分开，鉴于以上数据，可以在妊娠期短期内使用糖皮质激素，首选泼尼松龙、甲泼尼龙与布地奈德。
2．2．2 哺乳期用药安全性泼尼松及其代谢物泼尼松龙在哺乳期女性中的药代动力学结果显示受试者口服 4 ～ 40 mg·d－1的泼尼松时，泼尼松和泼尼松龙的体内清除呈剂量依赖性，泼尼松的母乳/血浆 AUC 比为 0．5 ～ 0．6，泼尼松龙的母乳/血浆 AUC 比为 0．02 ～ 0．03，泼尼松和泼尼松龙的相对婴儿剂量分别为 0．35% ～ 0．58%和0．09% ～0．18%，泼尼松和泼尼松龙分别于 12 h 和 6 h 后在乳汁中检 测 不 到，婴儿通过母乳接触到的药物极少。连续 3 d 静脉注射甲泼尼龙 1 000 mg 后暂停哺乳 12 h，几乎可以消除哺乳期母亲用药相关的任何风险，因此，为了减少婴儿暴露，母亲可以在使用甲泼尼龙 8 ～ 12 h 后进行哺乳。此外，若母亲使用的泼尼松剂量小于 80 mg·d－1时，药物转运到乳汁中的量很少。布地奈德全身吸收少，体内清除迅速，水盐代谢作用轻微，对母乳喂养的婴儿不良反应小。研究显示 8 名哮喘妇女每日吸入布地奈德 400 ～ 800 μg，相对婴儿剂量为 0． 3%，相当于婴儿每日口服剂量为7 ～ 14 ng·kg－1·d－1。布地奈德口服用药的剂量远高于吸入用药的剂量，生物利用度却低于吸入用药。口服 9 mg 后的血浆峰浓度大约是每日吸入 800 μg后血浆浓度的 10 倍。因此乳汁中的布地奈德含量不足以使母乳喂养的婴儿出现不良临床症状，在哺乳期可安全使用。
2．2．3 对男性生育的影响糖皮质激素影响生殖功能的机制可能是通过直接和间接作用于促性腺激素释放激素( GnRH) ，促黄体生成素( LH) 和促卵泡激素( FSH) 的合成和释放而抑制男性下丘脑-垂体-性腺轴。糖皮质激素对男性生育力影响的数据相对较少，有限证据表明糖皮质 激 素 对 男 性 生 殖 功 能 影 响 小，安 全 性 较好。
2．3 免疫抑制剂
2．3．1 巯嘌呤类建议: ( 1) 妊娠期女性可使用巯嘌呤类药物，硫唑嘌呤使用剂量不宜超过 2 mg·kg－1，母体暴露于硫唑嘌呤的婴儿出生后建议检查血常规。( 2) 哺乳期女性使用巯嘌呤类药物后 4 h 再进行哺乳。( 3) 有生育需求的男性可继续使用巯嘌呤类药物，以减少疾病复发风险。
2．3．1．1 妊娠期用药安全性AZA /6-MP 的 FDA 分级为 D 级。AZA 在体内被代谢成为 6-MP，理论上两者的不良反应相当。6-MP进一步代谢成活性代谢物，包括 6-巯基鸟嘌呤核苷( 6-thioguanine nucleotide，6-TGN) 、6-甲基巯基嘌呤核苷( 6-methylmercaptopurine，6-MMP) 等，硫嘌呤甲基转移酶( thiopurines methyltransferase，TPMT)负责 6-MMP 的代谢，TPMT 活性与 6-TGN 水平呈负相关，TPMT 活性低下会导致 IBD 患者接受标准剂量 AZA 时发生严重骨髓抑制。在 30 名使用 AZA( 中位剂量 1．93 mg·kg－1) 或6-MP( 1．32 和 0．94 mg·kg－1) 的妊娠期女性 IBD 患者中进行的一项观察性研究结果显示: 母亲在妊娠期间体内 6-TGN 水平随时间下降，而 6-MMP 水平增加，但不引起骨髓抑制或肝毒性; 孕妇分娩后 6-TGN和 6-MMP 水平均恢复到孕前基线水平; 胎儿脐带血6-TGN 浓度与母体 6-TGN 水平呈正相关; 胎儿脐带动脉血与静脉血中 6-TGN 浓度无差异，说明巯嘌呤类药物未在胎儿体内发生代谢，因胎儿体内缺乏将AZA 转化为 6-MP 的 酶; 新生儿体内未检测到 6-MMP，只有 1 名新生儿出现全血细胞减少症和高碱性磷酸酶活性，这名婴儿的母亲患有严重的先兆子痫; 所有婴儿出生后 Apgar 评分正常，但 60%出生时有轻度贫血。以上结果提示怀孕对母亲巯嘌呤代谢有影响，但是意义不大，因巯嘌呤类药物未在胎儿体内发生代谢，胎儿体内缺乏将 AZA 转化为 6-MP 的酶。Meta 分析结果同样提示: 与未接受巯嘌呤类药物治疗的妇女相比，妊娠期间使用巯嘌呤类药物妇女的婴儿出现低出生体质量( low birth weight，LBW)的发生风险增加，但是疾病活动程度调整后的 LBW无显著差异，同时两组小于胎龄儿( small for gestational age，SGA) 的发生风险也无显著差异，因此妊娠期间疾病活动度是女性 IBD 患者后代发生 SGA和 LBW 的危险因素，而巯嘌呤类药物的使用并不会增加 SGA 和 LBW 的风险。
2．3．1．2 哺乳期用药安全性AZA /6-MP 的 Hela 哺乳风险等级为 L3 级，AZA的 RID 值为 0． 07% ～ 0． 3%。母亲乳汁中可检测到AZA /6-MP 剂量不超过按体质量调整的母体剂量的1%; 母乳喂养婴儿的血液中通常检测不到 6-MP、6-MMP或 6-TGN，哺乳期使用 AZA /6-MP 对婴儿的影响较小。对于 AZA /6-MP 哺乳期安全性，专家意见有分歧，建议谨慎选择母乳喂养。如患者坚持母乳喂养，乳汁中 AZA /6-MP 浓度约在服药后 4 h后达到峰值，此后浓度逐渐下降，故建议母亲服药后4 h 再进行哺乳，同时建议开始母乳喂养后 10 ～15 d 监测婴儿血细胞计数。
2．3．1．3 对男性生育的影响一项基于丹麦全国卫生登记数据的队列研究评估了父亲在母亲受孕前使用 AZA /6-MP 对出生结局的影响，这一研究是该方面迄今为止最大的研究，研究纳入 1997 年 1 月 1 日 ～ 2013 年 1 月 1 日在丹麦出生的所有新生儿，把受孕前 3 个月内父亲使用AZA /6-MP 的新生儿纳入 AZA /6-MP 暴露组( n =699) ; 受孕前 3 个月内父亲未使用 AZA /6-MP 的新生儿，纳入 AZA /6-MP 未暴露组( n = 1 012 624) 。研究结果显示在 AZA /6-MP 暴露与未暴露的新生儿中，先天异常、早产或胎龄小的发生风险无显著差异，故孕前男性使用巯嘌呤类药物并未显著增加婴儿不良结局的风险。另一项前瞻性研究将 40 例正在使用 AZA /6-MP 维持缓解的 IBD 患者的精液样本与 40 名健康志愿者的精液样本进行比较，研究结果显示 AZA /6-MP 不会增加精子 DNA 片段化，但可能会削弱 IBD 患者的精子活力。这一研究结果支持现有流行病学数据，表明 IBD 男性患者在孕前使用AZA /6-MP 是安全的，不应因为备孕而停药。
2．3．2 甲氨蝶呤( methotrexate，MTX)建议: ( 1) 妊娠期女性禁用 MTX，备孕期女性需停用 MTX 至少 3 ～ 6 个月方可考虑妊娠。( 2) 哺乳期禁用 MTX。( 3) MTX 可导致可逆性精子减少症，男性在备孕前至少 3 ～ 6 个月停用 MTX。
2．3．2．1 妊娠期用药安全性MTX 是叶酸拮抗剂氨基蝶呤的甲基化产物，可拮抗胎儿对叶酸的利用，引起中枢神经系统为主的先天畸形，FDA 妊娠分级为 X 级。MTX 给药后广泛分布于人体组织，少量 MTX 及其代谢产物以结合型形式贮存于肝脏和肾脏等组织中长达数月。有研究显示妊娠 6 至 8 周是 MTX 致畸的关键时期，妊娠早期使用甲氨蝶呤可导致胎儿氨基蝶呤综合征，其特点是神经管、肢体或颅面畸形等; 妊娠晚期使用可导致 胎 儿 发 育 迟 缓、骨骼畸形或腭裂等; 由 于MTX 的蓄积毒性，受孕前有 MTX 暴露史的患者也有可能导致胎儿流产或畸形等。因此女性应在妊娠计划前停止使用 MTX 至少 3 ～ 6 个月，备孕期及妊娠期应补充叶酸 5 mg·d－1。
2．3．2．2 哺乳期用药安全性MTX 的 Hela 哺乳风险等级为 L4 级，RID 值为0．13% ～ 0．95%。MTX 在人类母乳中的浓度虽然非常低，低于母体血药浓度的 10%，但是美国儿科协会在 2001 年发表的声明中就已建议哺乳期应该避免使用 MTX，因其可能引起婴儿免疫抑制、粒细胞缺乏、癌变，影响生长发育等。有研究显示皮下注射 MTX( 25 mg /周) 后，MTX 母乳峰浓度( 1．8 ug·L－1) 出现在给药后 1～ 12 h，活性代谢物 7-羟基 MTX 母乳峰浓度( 846 ng·L－1) 出现在给药后 24h，约在给药 5 ～ 7 d 后乳汁中检测不到药物( ＜ 91 ng·L－1) 。虽然母乳中存在极低水平 MTX，并在 24 h 内降至较低浓度，因 MTX 的强致畸性，建议哺乳期女性停用 MTX。
2．3．2．3 对男性生育的影响孕前使用 MTX 的男性会出现可逆性的精子减少症，停药约 3 个月可恢复，发生机制为 MTX 作为叶酸拮抗剂，破坏精原细胞和精母细胞中的 DNA 合成。但是也有一些案例报道显示 MTX 并不会对男性生殖功能产生显著不良影响。此外，在一些前瞻性队列研究或基于人群的大样本研究中并未发现男性在受孕前使用 MTX 与婴儿先天性畸形、死胎或早产相关。基于目前 MTX 影响男性生殖的有限证据、精子的更新周期及 MTX 的药代动力学特征，建议男性在备孕前至少 3 ～ 6 个 月 停 用MTX。
2．3．3 环磷酰胺( cyclophosphamide，CTX)建议: ( 1) 妊娠期女性禁用 CTX，备孕期女性需停用 CTX 至少 6 个月方可考虑妊娠。( 2) 哺乳期禁用 CTX，哺乳期母亲使用 CTX 可能导致母乳喂养婴儿出现骨髓抑制。( 3) 接受 CTX 治疗的男性可能会发生少精症及无精症，部分患者停药后可逆，但是恢复时间较长，建议男性在备孕前至少停用 CTX 6 个月。
2．3．3．1 妊娠期用药安全性CTX 的 FDA 妊娠分级为 D 级，研究表明 CTX对女性生殖能力有一定的毒性影响，可造成卵巢损伤、早衰及激素失衡; CTX 对胚胎发育也有影响，其致畸性在动物试验中得到了充分证实，可造成妊娠期药物暴露的雌性动物后代畸形率明显升高，成活率下降，且随着药物剂量的增加，CTX 的生殖毒性逐渐增强。有妊娠期 CTX 暴露史的婴儿，常见的畸形有头颅畸形、面部发育不全、小耳畸形及四肢减少等缺陷。此外，妊娠期使用 CTX 也可能导致母亲流产。
2．3．3．2 哺乳期用药安全性CTX 的 Hela 哺乳风险等级为 L5 级，即哺乳期母亲使用该药对婴儿的风险明显大于益处，故 CTX 禁用于哺乳期母亲。CTX 以低剂量转运至母亲乳汁，哺乳期有 CTX 暴露史的母亲，其母乳喂养婴儿出现的不良反应通常为白细胞减少、骨髓抑制等。
2．3．3．3 对男性生育的影响CTX 在体外无活性，进入体内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛，丙烯醛可造成生殖细胞的脂质过氧化损伤。CTX 的男性生殖毒性被评定为高风险，对雄性生殖系统有强大的毒性作用，可通过多个环节影响雄性生殖功能，包括导致雄性动物精子畸形率升高，精子活性下降、血清睾酮水平下降、卵泡刺激素( FSH) 和促黄体生成素( LH) 水平升高、生精细胞凋亡、睾丸精曲小管和生精细胞损伤、氧化应激反应减弱及 DNA 损伤等。在男性中观察到的 CTX对生殖的影响主要为少精症、无精症及性激素水平的变化，有报道联合化疗方案中 CTX 的累积剂量大于 7．5 mg·m－2时精子数量更易受到影响，且少精症在治疗结束后约 4 个月出现; 精子的发生通常会恢复，但可能需要数年时间。
2．3．4 环孢素( cyclosporine，CsA)建议: ( 1) 妊娠期女性可短期使用低剂量 CsA，使用期间应定期监测 CsA 血 药 浓 度 ( 100 ～200 ng·mL－1) 。( 2) 由于母乳中 CsA 浓度差异较大，不建议哺乳期女性使用 CsA。( 3) CsA 对男性生殖功能的影响呈剂量相关性，有生育需求的男性权衡利弊后可短期使用低剂量 CsA。
2．3．4．1 妊娠期用药安全性CsA 的 FDA 妊娠分级为 C 级，其妊娠期致畸数据主要来自器官移植受者。CsA 可穿过胎盘，故母体羊水、胎盘及胎儿组织中均存在 CsA，胎儿血液循环中的药物水平约为母体血药水平的10% ～ 50%。接受 CsA 治疗的女性其后代发生异常的风险似乎很低，母亲有可能早产，但也可能与患者本身的疾病状态有关。
2．3．4．2 哺乳期用药安全性CsA 的 Hela 哺乳风险等级为 L3 级，RID 值为0．1% ～ 0． 53%。婴儿通过母乳摄取的 CsA 剂量不到母体体质量调整剂量的 5%，通常小于 1%，多数母乳喂养婴儿的血液中检测不到 CsA，且对母乳喂养婴儿影响较小。大多数研究不建议哺乳期母亲使用 CsA，因母乳中 CsA 浓度差异较大，其原因可能与研究采样时间点设置及受试者乳汁中脂肪含量有关。有研究显示母乳 CsA 浓度比血液 CsA 浓度高 15% ～ 90%，尽管婴儿从母乳摄取的 CsA 剂量不到 5%，研究者仍然不建议母乳喂养。对于哺乳期正在使用 CsA 的患者，需权衡利弊再决定是否进行母乳喂养。一旦选择母乳喂养，需严密监测母亲外周血、母乳及其婴儿外周血中 CsA浓度，若母乳中 CsA 达到治疗量或新生儿外周血中 CsA 血药浓度超过最低检测限，应减少母乳喂养频率或终止哺乳。如无条件监测 CsA，不建议在哺乳期使用。
2．3．4．3 对男性生育的影响Eid 等发现肾移植术后使用 4 mg·kg－1·d－1 CsA的可育男性其血清睾酮水平、FSH 水平、睾丸大小与对照组无显著差异，但是精子密度与 CsA 血药浓度呈负相关。许龙根等人的研究也表明 CsA 对男性生殖功能的影响程度与剂量相关，4． 1 ～ 6 mg·kg－1·d－1的 CsA 可明显影响精子活力及精子形态，2． 1 ～4 mg·kg－1·d－1的 CsA 对精子活力及形态的影响减弱，CsA 剂量减至 1．3 ～ 2 mg·kg－1·d－1时，精子主要参数无明显影响。该学者的其他一些研究均认为长期使用小剂量 CsA 治疗对肾移植术后男性的生育能力无显著影响。基于对患者安全性考虑，有生育需求的男性权衡利弊后可短期使用低剂量 CsA。
2．3．5 沙利度胺建议: ( 1) 妊娠期女性禁用沙利度胺，备孕期女今日药学 2022 年 9 月第 32 卷第 9 期 Pharmacy Today，2022 Sep，Vol．32 No．9 · 546 ·性需停药至少 6 个月方可考虑妊娠。( 2) 哺乳期女性禁用沙利度胺。( 3) 沙利度胺可分布到男性精液中，有生育需求的男性需停药至少 6 个月。
2．3．5．1 妊娠期用药安全性沙利度胺 FDA 分级为 X 级，即孕期禁用，停药 6个月以上方可妊娠。沙利度胺的致畸性与药物剂量无关，即使单次给药也会引起高频率的严重、危及生命的出生缺陷。此外，长期使用沙利度胺有可能影响女性卵巢储备功能。有研究表明沙利度胺是导致女性卵巢储备功能下降的独立危险因素，当沙利度胺日剂量大于 75 mg 或累计剂量大于 5 g，或治疗时间超过 10 个月时，沙利度胺就有可能降低 IBD 患者的卵巢储备功能，建议对使用沙利度胺的女性 IBD患者的卵巢功能进行适时评估。
2．3．5．2 哺乳期用药安全性沙利度胺可随家兔乳汁排泄，是否随人类乳汁排泄目前缺乏人类试验数据，由于沙利度胺的强致畸性，哺乳期女性禁用。
2．3．5．3 对男性生育的影响沙利度胺可分布到男性精液中，有生育需求的男性需停药至少 6 个月。
2．4 生物制剂类2．4．1 英夫利西单抗( infliximab，IFX) 和阿达木单抗( adalimumab，ADA)建议: ( 1) 妊娠期 IFX 的使用应综合考虑患者疾病严重程度、药物治疗效果及母亲意愿，受孕前应调整至最佳血药浓度，避免亚治疗浓度或血药浓度过高导致的药物胎盘转移增加。在患者疾病缓解的情况下建议使用抗 TNF-α 制剂( IFX /ADA) 至妊娠22 ～ 24 周，如果母亲疾病复发风险大或疾病活动的情况下，可以考虑继续使用抗 TNF-α 制剂至妊娠30 ～ 32周。母亲如在孕期接受抗 TNF-α 治疗，新生儿出生后至少 6 个月方可接受活体疫苗。( 2) 哺乳期间可使用抗 TNF-α 制剂( IFX /ADA) 。( 3) 抗TNF-α 制剂( IFX /ADA) 对男性精子质量影响较小，有生育需求的男性权衡利弊后可继续使用。
2．4．1．1 妊娠期用药安全性IFX 和 ADA 均为抗肿瘤坏死因子单克隆 IgG1抗体，FDA 妊娠分级均为 B 级。IgG 通过与母体胎盘表面的 Fc 受体( FcRn) 结合后主动转运穿过胎盘，FcRn 在妊娠 13 周开始发挥作用。从妊娠 20 周至分娩，胎儿体内的 IgG 浓度呈对数增加，且 80%的IgG 转运发生在妊娠晚期，IgG1 优先转运，然后是IgG4，最少检测出的是 IgG3 和 IgG2。IFX 的半衰期为 9． 5 d，ADA 的半衰期为 10 ～20 d，由于这种主动转运，婴儿出生后 IFX 脐带血药物浓度是母亲外周血药物浓度的 2 ～ 4 倍，ADA 脐带血药物浓度是母亲外周血药物浓度的 1 ～ 3 倍，IFX和 ADA 从婴儿循环系统中清除的平均时间分别为7．3 个月和 4 个月，最长可持续 6 ～ 12 个月在婴儿血清中检测到药物; 此外研究发现产前最后 1 次药物暴露后的维持时间与母体和脐带血药浓度呈负相关，相较母亲在妊娠 30 周之后停用 IFX /ADA，妊娠30 周之前停药测得的母体和婴儿脐带血药浓度显著下降。一项在美国 30 个 IBD 中心进行的前瞻性研究( PIANO) 显示 IBD 母亲妊娠期使用抗 TNF-α 药物与妊娠不良结局无关，但是抗 TNF-α 制剂联用免疫抑制剂 可 使 新 生 儿 出 生 后 12 个月感染风险增加。PIANO 研究亦对妊娠期药物暴露的患儿进行了长达 4 年的随访，研究显示妊娠期暴露于抗TNF-α 制剂的婴儿与未暴露组婴儿相比，未表现出发育迟缓，两组婴儿发育得分相似，甚至某些类别中暴露组婴儿的发育得分略高。此外，也有研究显示妊娠 24 周后继续使用抗 TNF-α 药物进行维持治疗，并未发现会增加母亲出现并发症的风险，中断抗TNF-α 治疗反而会增加疾病复发的风险。但是由于在妊娠晚期，IFX 的胎盘透过率明显增加，因此妊娠晚期 IFX 使用安全性仍需更多研究数据证明;如果患者疾病复发风险较大，权衡利弊情况下可以考虑继续使用抗 TNF-α 制剂。
2．4．1．2 哺乳期用药安全性IFX 的 Hela 哺乳风险等级为 L3 级，RID 值为0．32% ～ 3． 01%。ADA 的 Hela 哺乳风险等级为 L3级，RID 值为 0．12%。IFX 和 ADA 均为蛋白质大分子，分子量分别为 149 100 和 148 000，可在婴儿胃肠道中被消化酶破坏且胃肠道吸收有限; IFX 和 ADA的半衰期分别为 8 ～ 9．5 d 和 10 ～ 20 d，Cmax分别出现在即刻给药后和给药后 5 ～ 131 h，母乳药物峰浓度分别出现在给药后 24 ～ 48 h 和 12 ～ 24 h，IFX和 ADA母乳药物浓度呈低水平，并不会对母乳喂养的婴儿产生不良影响，因此哺乳期间可使用 IFX 和 ADA。
2．4．1．3 对男性生育的影响目前的大部分研究显示 IFX 和 ADA 的使用并未对男性的精子质量产生显著影响，部分患者接受 IFX 治疗后精液量反而增加，也有 2 例案例报道了 IFX 相关的少精症和弱精症，其中1 例使用 IFX 3 ～ 6 个月后出现少精症，停药 6 周后精子数量逐渐恢复，但是需注意的是高组织浓度的TNF-α 也可能对精子有损伤，IFX 的使用反而能逆转这种损伤。总之，IFX 和 ADA 对男性生育影响甚微，接受抗 TNF-α 治疗的疾病缓解期男性的精子质量与健康男性相当，而精子异常更可能与患者疾病活动相关，长期抗 TNF-α 治疗的男性生殖安全性尚需更大样本的研究证实。
2．4．2 维多珠单抗( vedolizumab，VDZ)建议: ( 1) VDZ 对妊娠期 IBD 女性和胎儿影响较小，但是由于妊娠晚期 IgG 胎盘转移显著增加，使用 VDZ 维持治疗的 IBD 患者最后一次使用 VDZ 应在预产期前 6 ～ 10 周。( 证据级别: 中) 建议其婴儿接种活疫苗应至少推迟至出生后 6 个月。( 2) VDZ在母乳中产生水平低，哺乳期间可使用。( 3) VDZ对男性生育的影响尚不明确。
2．4．2．1 妊娠期用药安全性欧洲的 CONCEIVE 研究评估了妊娠期接受VDZ 治疗的孕妇的妊娠结局，研究结果显示与接受抗 TNF-α 治疗或同时接受生物制剂和免疫调节剂治疗的妊娠期妇女对比，VDZ 组和其他两组之间的婴儿出生体质量、中位胎龄、早产情况、先天性异常、出生后 1 年内感染率均无显著差异。尽管在该研究并未发现新的 VDZ 安全警示信号，但是由于该研究中有近半人数在妊娠不同阶段停用 VDZ，故 VDZ 妊娠期使用安全性尚需更大的前瞻性研究证实。2019年美国胃肠病协会发布的《妊娠期 IBD 患者临床管理路径》认为由于妊娠晚期 IgG 胎盘转移显著增加，VDZ 最后一次给药应在预产期前 6 ～ 10 周进行( 如每 4 周给药 1 次，则为预产期前 4 ～ 5 周) 。
2．4．2．2 哺乳期用药安全性VDZ 是一种分子量约为 147 000 的蛋白大分子，可在婴儿的胃肠道中被破坏，故 VDZ 在胃肠道吸收有限。有研究对 5 名正在接受静脉注射 VDZ300 mg 的哺乳期 IBD 母亲进行随访，连续 14 d 每天在给药之前、给药后 30 min 收集母乳样品，结果显示 VDZ 最高峰浓度为 0．318 μg·mL－1，相当于血清浓度的 1 /179，即小于母体血药浓度的 1%; 母乳喂养婴儿在 3．5 ～ 10 个月大时均发育正常; 同时该研究推测 1 个完全母乳喂养的婴儿每日接受 VDZ 的最大剂量为 0．048 mg·kg－1。另一项前瞻性观察研究纳入 5 名接受 VDZ 治疗的哺乳期 IBD 女性，结果显示该 5 名女性母乳中均可检测到 VDZ; VDZ 平均乳汁峰浓度( 0．354 ug·mL－1) 出现在给药后第 2 ～ 4天，其浓度相当于血清水平的 1 /100，这一结果表明母乳中检测到的 VDZ 浓度很小，因此不太可能造成婴儿免疫抑制。
2．4．2．3 对男性生育的影响目前缺乏 VDZ 影响男性生育的证据。
2．4．3 乌司奴单抗( ustekinumab，UST)建议: ( 1) UST 对妊娠期女性和胎儿影响较小，但由于妊娠晚期 UST 胎盘转移明显增加，使用 UST维持治疗的 IBD 患者最后一次使用 UST 应在预产期前 6 ～ 10 周。建议其婴儿接种活疫苗应至少推迟至出生后 6 个月。( 2) 基于有限证据，UST 在母乳中的水平低，哺乳期间可继续使用。( 3) UST 对男性生育的影响尚不明确。
2．4．3．1 妊娠期用药安全性UST 是全人源 IgG1 单克隆抗体，相对分子质量约为 149 kDa。UST 静脉给药血浆半衰期为 24 d，皮下注射血浆半衰期为 20 d，FDA 妊娠分级为 B 级。有研究显示在妊娠期有 UST 暴露史的胎儿出生时脐带血 UST 浓度是母体血药浓度的 1．4 ～ 2 倍;GETAID 多中心队列研究显示妊娠期使用新型生物制剂( VDZ 或 UST) 的 IBD 女性患者，与妊娠期使用抗-TNF 药物治疗的患者相比，不良妊娠或新生儿结局的风险相似。2019 年美国胃肠病协会发布的《妊娠期 IBD 患者临床管理路径》认为由于妊娠晚期 IgG 胎盘转移显著增加，UST 最后一次给药应在预产期前 6 ～ 10 周进行( 如每 4 周给药 1 次，则为预产期前 4 ～ 5 周) 。
2．4．3．2 哺乳期用药安全性母乳喂养期间使用 UST 对婴儿影响的研究数据有限。UST 可以分泌到哺乳期猕猴的乳汁中，猕猴母乳中 UST 浓度约为血药浓度的 1 /1 000 甚至更少。在一项针对 IBD 妊娠期女性的多中心临床研究中有 6 名接受 UST 的哺乳期女性，其中 4 名女性 IBD 患者乳汁中可检出 UST( ＞0．01 μg·mL－1) ，乳汁 UST 峰浓度( 0．72 ～ 1．57 μg·mL－1) 出现在给药后12 ～ 72 h; 给药后 48 h，只有
