子宫内膜息肉（以下简称“内膜息肉”）恶变是指息肉表面的息肉内或内膜腺体发生癌变，而息肉根蒂部及周围内膜正常。目前，由于各研究中纳入人群不同，且未严格限定内膜息肉恶变的定义，因此报道的内膜息肉恶变率差异较大（0～12.9%）。鉴于目前对内膜息肉恶变的高危因素认识尚未统一，诊治意见也存有一定的差异，中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会与中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组联合组织专家，通过系统文献检索，汇总密切相关内容制定本专家指导意见，旨在为内膜息肉恶变的诊治决策提供参考。
1 子宫内膜息肉恶变的高危因素
与内膜息肉恶变相关的高危因素包括：异常子宫出血、年龄、绝经状态、肥胖、糖尿病、高血压、息肉大小、数目、他莫昔芬应用等。
1.1 异常子宫出血
研究显示，异常子宫出血是内膜息肉恶变的高危因素。有异常子宫出血症状的内膜息肉患者恶 变 率 为 5.14%～12.3%，无 症 状 者 恶 变 率 为 1.89%～2.1%；有异常子宫出血症状的内膜息肉患者发生恶变的患病率比（prevalence ratio，PR）为 1.47。对于绝经后人群，调整年龄因素后，有绝经后出血症状的内膜息肉患者恶变率为无出血症状者的3.71倍。因此，一旦内膜息肉患者合并异常子宫出血，应警惕有无恶变的可能。
1.2 年龄与绝经状态
多数研究显示，年龄的增长和绝经是内膜息肉恶变的高危因素。美国耶鲁大学医学院进行的单中心回顾性研究中，将513例内膜息肉患者按不同年龄段分组：25～35 岁、＞35～45 岁、＞45～55 岁、＞55～65岁、>65 岁组，其恶变率分别为 2.5%、5.5%、7.1%、12.1%、32.2%，提示随年龄增加内膜息肉恶变率呈增加趋势。多项前瞻性、回顾性研究及荟萃分析均提示年龄＞60岁的内膜息肉患者恶变风险明显增加（OR 值 1.5～3.7）。另外，根据绝经状态进行分组研究发现，绝经后内膜息肉恶变率（1.41%～15.38%）远高于绝经前患者（0～4.86%，OR值3.86）。在绝经后人群中，年龄超过60岁内膜息肉患者恶变风险是60岁以下患者的5.31倍。
1.3 代谢综合征
包括肥胖、糖尿病、高血压等代谢紊乱相关疾病。一项纳入37项研究，21 057例内膜息肉患者的系统性综述及荟萃分析显示：糖尿病（PR=1.76）、高血压（PR=1.50）、肥胖（PR=1.40）是内膜息肉恶变的高危因素。另外一项纳入10项研究，6190例患者的荟萃分析显示：糖尿病（OR=2.43）、高血压（OR=2.36）是内膜息肉恶变的高危因素。一项单中心回顾性研究分析发现：肥胖（BMI>30）是内膜息肉恶变的高危因素（OR=2.95）。合并多囊卵巢综合征的内膜息肉患者，恶变风险明显升高（OR=9.6）。也有研究显示，代谢综合征相关疾病与内膜息肉恶变的相关性不确切，需结合内膜息肉特点进行综合分析。
1.4 息肉大小
由于对息肉大小的评估手段（超声或宫腔镜）及测量方法（直径、体积、重量）和纳入人群的不同，息肉大小是否为内膜息肉恶变的高危因素报道不一。采用CHAID决策树模型分析绝经后内膜息肉恶变风险发现：超声下测定的息肉直径是息肉恶变关系最为密切的因素：直径≤13mm的内膜息肉恶变率为2.4%，直径＞13mm的内膜息肉恶变率为18.9%。意大利的一项多中心回顾性研究显示，对于绝经后无症状的内膜息肉患者，息肉直径＞18mm是息肉恶变的独立危险因素（OR=6.9）。但也有研究得出不一致结论，认为即使当息肉直径≥2cm时，其恶变率亦未明显增加；而联合息肉大小与其他因素进行分析时，息肉大小对恶变风险的预测具有意义：如息肉直径≤13mm、BMI＞28.4的内膜息肉患者，息肉恶变率为8.3%；而息肉直径＞13mm、BMI＞28.2、超声表现为实性的内膜息肉患者，其恶变率可高达64.3%。
1.5 他莫昔芬
目前研究发现，使用他莫昔芬的乳腺癌患者内膜息肉的发病风险增加，但是否增加内膜息肉恶变风险报道不一。系统性综述及荟萃分析显示：应用他莫昔芬的内膜息肉患者恶变风险增加1.53倍。另有回顾性研究分析了675例绝经后内膜息肉患者，发现应用他莫昔芬患者内膜息肉恶变率无明显增加，但应用他莫昔芬叠加其他高危因素（年龄＞60岁，无孕产史）与单纯年龄大于60岁、无孕产史患者相比，内膜息肉恶变风险增加（PR值7.85 vs.2.1 及 8.36 vs. 3.13）。
绝经后乳腺癌患者应用他莫昔芬与未应用者相比，内膜息肉恶变率明显升高（3.0% vs.0.48%）。因此，应用他莫昔芬尤其是合并年龄＞60岁、无孕产史等高危因素时，更应加强子宫内膜监测，尽早发现内膜息肉恶变。推荐意见：建立在内膜息肉恶变高危因素基础上，推荐对于有异常子宫出血症状、年龄＞60岁、绝经后、伴有代谢综合征、应用他莫昔芬的内膜息肉患者，应引起临床足够重视，需行进一步诊治。息肉大小作为单一因素对内膜息肉恶变的影响尚未确定，需结合其他高危因素综合分析内膜息肉恶变风险。
2 子宫内膜息肉恶变的病理诊断及类型
2.1 子宫内膜息肉的病理诊断标准
内膜息肉恶变源于息肉本身的子宫内膜，在息肉表面腺体增生过程中，逐渐发展成癌前病变，最后发生癌变。病理学检查是诊断内膜息肉恶变的金标准。病理诊断内膜息肉恶变需满足以下条件：（1）必须看到完整的子宫内膜息肉形态。（2）恶变仅局限于息肉内或息肉表面被覆内膜。（3）子宫内膜息肉根蒂部及息肉周围内膜无恶变。从病理学上，内膜息肉恶变需与子宫内膜癌及癌前病变呈息肉样生长进行鉴别。前者是指恶变起源于息肉内或息肉表面腺体，与息肉周围的内膜并无相关性；而后者是指子宫内膜癌或癌前病变呈息肉样生长，病变与周围子宫内膜无明确界限，且息肉组织中无良性息肉成分。
2.2 子宫内膜息肉恶变的病理类型
内膜息肉恶变发生于内膜腺体，癌变的组织学类型可为子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌或黏液性癌，并以子宫内膜样腺癌最为常见。生育年龄女性内膜息肉恶变多为子宫内膜样腺癌，而＞65岁的绝经后患者以子宫内膜浆液性腺癌最常见，这些特点与子宫内膜癌在人群中的病理类型分布情况相同。随着子宫内膜癌癌症基因组图谱（TCGA）分子分型的研究及应用进展，内膜息肉恶变患者可参考子宫内膜癌分子分型，包括POLE超突变、MSI高突变、低拷贝和高拷贝4种类型，以指导治疗和评估预后。在内膜息肉恶变的病理诊断中，需充分重视内膜息肉恶变的前驱病变，做到早期诊断及早期治疗，对防止疾病的进一步发展有重要意义。子宫内膜样腺癌的前驱病变为子宫内膜不典型增生/内膜样上皮内瘤变（AH/EIN），内膜息肉恶变可经历AH/EIN 逐步发展为癌的过程，病变为非侵袭性，伴有细胞非典型的子宫内膜样上皮增生，多发生于绝经前女性，常伴有异常子宫出血。
子宫内膜浆液性癌及透明细胞癌的癌前病变为子宫内膜腺体异型增生（EmGD），起源于萎缩的子宫内膜，与雌激素过度刺激无关，表现为细胞异型增生伴细胞核异常。内膜息肉出现EmGD病变，可无特殊表现。因此，全面彻底病理取材对诊断尤为关键。透明细胞的癌前病变称为透明细胞EmGD，该癌前病变具有异质性，与透明细胞癌的演进关系尚需深入研究。
推荐意见：需对子宫内膜息肉进行全面的病理检查，息肉恶变的组织学类型包括子宫内膜样腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌或黏液性癌，推荐采用以下病理学依据作为诊断子宫内膜息肉恶变的标准：（1）必须看到完整的子宫内膜息肉形态。（2）恶变仅局限于息肉内或息肉表面被覆内膜。（3）子宫内膜息肉根蒂部及息肉周围内膜无恶变。
3 子宫内膜息肉恶变诊断及评估
内膜息肉恶变需依靠组织病理学确诊，早期病例行宫腔镜检查切除内膜息肉获取组织病理是明确诊断最准确的方法。在内膜息肉治疗前的评估中需综合考虑年龄、病史、临床表现、体格检查、影像学等辅助检查方法，对存在恶变高危因素的患者需行宫腔镜检查；如为晚期病变，则根据子宫内膜癌的诊治原则进行术前评估。
3.1 病史
在病史采集中需充分重视内膜息肉恶变相关的高危因素，如患者是否存在异常子宫出血、是否绝经、是否合并代谢综合征、既往是否患有乳腺癌及使用他莫昔芬治疗史等。
3.2 临床表现及体格检查
大部分内膜息肉恶变为早期，临床表现多为异常子宫出血，如月经间期出血、月经淋漓不尽、月经量增多，绝经患者可表现为绝经后出血；体格检查多无阳性体征。随着疾病进展，病变累及宫腔其余部位时可出现子宫增大、子宫颈侵犯、腹胀及疼痛等，但此时多已无法鉴别疾病是否原发于内膜息肉恶变。对于浆液性癌，宫腔内病变可仅局限于息肉内，而出现宫腔外转移病灶时，可表现为相应部位转移灶、腹水等症状。
3.3 辅助检查
3.3.1 超声诊断
经阴道超声检查是最常用的内膜息肉诊断方法，敏感度和特异度分别为70.0%和50.0%；宫腔盐水灌注超声造影可靠性更强，敏感度和特异度分别为89.6 %和77.3%。超声主要通过测量息肉大小、子宫内膜厚度及息肉血流等指标来判断内膜息肉良恶性，总体诊断率较低。子宫内膜良性息肉典型超声表现为子宫肌层和内膜结构正常，宫腔内可见高回声团块，边缘连续光滑，外形规则，回声均匀，子宫内膜-肌层界面完整，可见穿入性血流信号，部分息肉存在囊性区改变。内膜息肉恶变时伴有异型血管增生，血流丰富，绝经后出血患者经阴道超声检查提示子宫内膜厚度≥10.8mm时，息肉发生增生/不典型增生/癌变的风险升高（OR=5.5）。但彩色多普勒超声显示内膜息肉内低阻血流信号的敏感度较低，仅约14.8%的内膜息肉恶变在超声下可探及病变内存在异常血流信号。近年来超声造影（CEUS）技术可从组织微循环灌注水平了解病变内血流供应情况，结合时间-强度曲线，在息肉及子宫内膜癌中均具有较好的诊断价值。但CEUS对诊断息肉恶变的价值还有待深入研究。
3.3.2 磁共振成像（MRI）检查 内膜息肉与早期子宫内膜癌在MRI影像上的特征部分相似，二者均可呈现为宫腔内不均质病变，病变内有高信号小囊及低信号纤维核心等，这些特征致使内膜息肉与子宫内膜癌鉴别上有一定困难。内膜息肉恶变后 MRI 特征及诊断价值需进一步积累研究结果。
3.3.3 宫腔镜检查 宫腔镜检查及镜下内膜息肉摘除行病理学检查是诊断内膜息肉恶变的金标准。宫腔镜诊断子宫腔内恶性病变的成本效益高，可直视下观察宫腔形态、息肉的数量、大小、位置、形态、表面血管形状及分布状况，同时切除息肉进行组织病理学诊断，并对宫腔其余部位子宫内膜进行全面评估。良性内膜息肉多单发或多发，形态规则、表面光滑。
息肉恶变后典型的宫腔镜下形态学表现为：息肉表面可见丰富异型血管、被覆黄白色溃疡改变、息肉表面不规则，三者联合诊断内膜息肉的灵敏度及特异度分别为96%、93.5%。受检查者宫腔镜诊断经验的限制、出血性息肉表面内膜脱落导致息肉表面外观形态改变、部分恶变组织局限于息肉内部等影响，宫腔镜检查诊断内膜息肉恶变的敏感度仍较低。因病理诊断内膜息肉恶变的前提是需要看到完整的息肉形态，因而，对可疑恶变的内膜息肉在宫腔镜下进行完整切除送病理检查是必要的。
3.3.4 子宫内膜诊刮及活检 传统的分段诊刮术及盲法子宫内膜活检诊断内膜息肉恶变的敏感度及阴性预测值均较低，分别为46%及7.1%，明显低于宫腔镜直视下的病理检查，并且传统的分段诊刮术及盲法子宫内膜活检会导致息肉组织破碎而影响组织病理学诊断。因而，对可疑内膜息肉恶变者应避免行子宫内膜盲刮及单纯分段诊刮术。
3.3.5 肿瘤标志物 尚无敏感特异的肿瘤标志物可用于诊断内膜息肉恶变。对于合并有子宫外病变的内膜息肉恶变患者尤其是浆乳癌患者，癌抗原 125（CA125）可升高，有助于监测临床治疗效果，但 CA125 的敏感度及特异度均不高。附睾蛋白4（HE4）的价值也尚需深入研究。推荐意见：内膜息肉恶变的诊断需全面评估。宫腔镜检查及镜下息肉摘除行病理学检查是诊断内膜息肉恶变的金标准，当可疑息肉恶变时，首选宫腔镜下完整切除息肉进行病理学检查。彩色多普勒超声及 MRI 对内膜息肉恶变的诊断不具特异性，CEUS的价值尚需深入研究。
4 子宫内膜息肉恶变的治疗
对于内膜息肉恶变的治疗目前尚无大宗病例研究，治疗方案的制定可参考子宫内膜不典型增生及癌变的治疗方式，根据患者年龄、有无生育需求、恶变的病理类型、分期等进行全方面评估，选择个体化治疗方案。
4.1 无生育要求患者子宫内膜息肉恶变的治疗
当内膜息肉组织病理中发现不典型增生或恶性肿瘤时，88.9%的切除子宫标本中可发现子宫内膜不典型增生或恶性肿瘤，且大部分（55.6%）为多灶性病变。因而，对于内膜息肉恶变患者，如无保留生育功能的需求，不建议采取仅切除恶变息肉的保守性手术治疗，推荐参考子宫内膜癌治疗原则进行处理：（1）基本术式为全子宫切除术+双附件切除术，术中取腹腔冲洗液送细胞学检查。（2）年轻患者，如恶变仅局限于息肉内，无肌层浸润，分子分型为POLE基因超突变型、MSI型及低拷贝型，并排除Lynch综合征和BRCA突变，可以考虑保留双侧卵巢。
（3）前哨淋巴结切除适用于伴有肌层浸润的分子分型为MSI型及低拷贝型患者，并对前哨淋巴结进行病理超分期；而对于高拷贝型患者或已发生深肌层浸润者则建议行系统性淋巴结切除。（4）组织学类型为子宫内膜浆液性癌的患者，同时行大网膜切除或活检。（5）已发生子宫外转移时，需行全面分期手术及肿瘤细胞减灭术。（6）对有手术禁忌证的患者，可选择盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗。少数存在手术或放疗禁忌的患者可考虑内分泌治疗。
术后辅助治疗依据有无影响预后的高危因素决定，高危因素包括：（1）局部浸润范围：伴有淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）和子宫肌层浸润。尤其是浆液性腺癌伴有LVSI时，宫外转移发生率和肿瘤复发率显著升高。（2）分子分型：高拷贝型。（3）子宫外转移。无上述高危因素、局限于息肉内的恶变患者，术后是否补充辅助治疗对预后无影响，推荐术后随访。术后补充辅助治疗的条件及辅助治疗方案的选择参照子宫内膜癌。
推荐意见：无生育要求的内膜息肉恶变患者，不建议采取仅切除恶变息肉的保守性手术治疗，推荐全子宫切除术，是否保留卵巢以及是否进行系统性全面分期，需结合年龄、是否绝经、病理类型、有无肌层浸润、分子分型、基因检测等情况决定。术后病理提示存在不良预后高危因素的患者，依据子宫内膜癌指南补充辅助治疗。
4.2 有生育要求患者子宫内膜息肉恶变的治疗
年轻有生育需求且病变局限于息肉内者可行宫腔镜下恶变息肉切除术，术后辅以口服孕激素或宫内置入左炔诺孕酮宫内缓释系统，并规律随访，根据情况进行辅助生殖技术治疗。4.2.1 保留生育功能治疗的指征 当内膜息肉发生癌前病变及早期癌变且病理类型为子宫内膜样腺癌、对于年轻有生育要求的患者均可保留子宫；其保留生育功能治疗指征参考子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜癌，建议如下：（1）年龄＜40岁，有强烈的生育愿望。（2）组织学类型为高分化子宫内膜样腺癌。随着近年来子宫内膜癌分子分型的研究进展，对于有保留生育功能意愿的患者，有条件者建议行分子分型，排除高拷贝型子宫内膜癌、Lynch综合征及BRCA基因突变。（3）癌变局限于息肉内，无肌层浸润。（4）影像学评估未见明显子宫外转移病灶。（5）病变雌、孕激素受体阳性。（6）血清 CA125正常。（7）无孕激素治疗及妊娠禁忌证，无其他生育障碍因素。（8）有较好的依从性及随访条件。
4.2.2 治疗原则与操作规范
4.2.2.1 手术方法 保留生育功能的手术是指切除恶变的内膜息肉而保留子宫。内膜息肉恶变保留生育功能的治疗不同于普通的内膜息肉切除，既要严格采用无瘤防御原则（minimally invasive procedures and tumor free strategy，MIPTFS）完整切除内膜息肉，又要在达到诊疗目的，并最大限度保护子宫内膜。推荐采用四步法，具体如下：（1）从息肉根蒂部完整切除内膜息肉。（2）息肉根蒂部周围0.2～0.5cm内膜活检。（3）切除息肉根蒂部下方深约0.3cm的子宫肌层组织。（4）宫腔其余部位子宫内膜多点活检。使用四步切除法获得的标本能有效地将内膜息肉恶变和子宫内膜癌累及息肉进行鉴别、明确恶变的息肉对子宫肌层有无浸润、同时明确恶变息肉是否同时合并其余部位子宫内膜病变，为制定手术方案提供依据。手术时控制膨宫压力小于平均动脉压。
4.2.2.2 宫腔镜器械选择 单极或双极等电切器械、非能量冷刀器械（如抓钳或剪刀）以及新近发展起来的微型电切镜系统和双极真空管激光均可使用，依据术者经验选择。宫腔镜组织切除回收系统因不能保持切除息肉的完整性，因而不建议使用。
4.2.3 术后药物治疗 术后高效孕激素治疗方案参考子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌的治疗：醋酸甲地孕酮160～320mg 每日 1 次或醋酸甲羟孕酮 250～500mg 每日 1次，治疗时间至少6个月以上，每3个月宫腔镜及子宫内膜活检复查。如子宫内膜正常，建议借助辅助生殖技术尽早完成生育；暂无生育计划者，建议宫腔内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统，仍应至少每6～12个月评估子宫内膜1次，以监测病变有无复发。
随访过程中如出现难以解释的异常子宫出血以及子宫内膜增厚，则需及时行子宫内膜评估。推荐意见：内膜息肉癌变为子宫内膜样腺癌、年轻有生育要求的患者，保留生育功能治疗指征参考子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜癌，内膜息肉恶变的宫腔镜切除术推荐四步法，术后高效孕激素治疗方案参考子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌的治疗，注意密切随访。
5 子宫内膜息肉恶变的随访
内膜息肉恶变行子宫切除治疗后仍应长期密切随诊。因大样本预后研究资料相对较少，随访情况推荐遵循子宫内膜癌。在治疗结束后的3年内，每3～6个月复查1次，之后每半年1次，5年后每年1次。随访内容包括：（1）临床症状：有无阴道流血、血尿、便血、疼痛、腹胀、食欲减退、体重减轻、咳嗽、呼吸困难、下肢水肿等。（2）体格检查：妇科检查阴道残端及盆腔情况，注意全身浅表淋巴结检查有无肿大。（3）CA125检测。（4）影像学检查：选择盆腹腔超声、增强CT或MRI检查，如可疑复发，必要时行全身正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查。
推荐意见：与早期子宫内膜癌相似，内膜息肉恶变治疗后应长期密切随诊。本专家推荐意见的制订基于循证医学证据，旨在为子宫内膜息肉恶变的诊治提供指导性意见，需要指出的是，子宫内膜息肉的临床诊治方案需重视个体化。本专家推荐意见的部分诊治方案的推荐还需进行高质量的临床研究验证。本专家推荐意见不排除其他学术组织有关指南、共识或建议的合理性，与任何商业机构无利益冲突。
