【摘要】 Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征是一种罕见的遗传性失盐性肾病， 以继发性醛固酮增多症伴低血钾、 低氯性代谢性碱中毒、血压正常或偏低为主要临床特点。 可出现早产、 低血容量、 室性心律失常、 横纹肌溶解、 肾功能衰竭、 生长发育迟缓、感音神经性耳聋等临床情况， 疾病危害大。 近年来， Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征相关研究取得了长足进步。 中华医学会罕见病分会、中国研究型医院学会罕见病分会、 中国罕见病联盟、 北京罕见病诊疗与保障学会联合相关领域专家全面复习了 Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征相关文献， 基于最新循证医学证据， 在 Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征的临床表现与分型、 诊断、 治疗、 并发症管理方面达成共识，为临床规范化诊疗提供了依据。
Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征 （Ｂａｒｔｔｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＢＳ） 是一种罕见的遗传性肾小管疾病， 由编码或调控肾小管髓袢升支粗段和远曲小管的相关转运蛋白基因变异所致， 主要表现为盐重吸收障碍， 其临床特点主要为继发性醛固酮增多症伴低血钾、 低氯性代谢性碱中毒、 血压正常或偏。 ＢＳ 根据基因型可分为 ５ 型， 其中 ＢＳ１～ ４型的遗传方式为常染色体隐性遗传， ＢＳ ５ 型为 Ｘ连锁隐性遗传。 ＢＳ 的临床表现存在显著异质性， 可出现早产、 低血容量、 室性心律失常、 横纹肌溶解、肾功能衰竭、 生长发育迟缓等多种异常情况， 对患者危害较大， 因此早期诊断及合理治疗具有重要意义。
２０２１ 年， 欧洲罕见肾病参考网络肾小管疾病工作组制定了首个 ＢＳ 诊断和治疗共识。 近年来， 国内 ＢＳ研究也取得了长足进步。 为进一步明确 ＢＳ 的临床表现， 规范诊断、 治疗和管理策略， 中华医学会罕见病分会、 中国研究型医院学会罕见病分会、 中国罕见病联盟、 北京罕见病诊疗与保障学会联合相关领域专家， 基于最新循证医学证据， 制订了本共识， 旨在帮助临床医师制订规范化的 ＢＳ 诊疗策略。
１ 共识制订方法
２０２２ 年 ６ 月 ２０ 日， Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征中国专家组召开了 “Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征诊疗专家共识研讨会”， 多学科专家讨论了共识的总体框架， 并进行具体任务分工；基于标准的疾病模式 （临床表现、 诊断、 治疗）， 并结合 ＢＳ 研究最新进展， 确定了共识拟解决的关键问题； 在国际实践指南注册 与 透 明 化 平 台 （ ｈｔｔｐ： ／ ／ｗｗｗ. ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ⁃ｒｅｇｉｓｔｒｙ. ｃｎ ） 进 行 注 册 （ 注 册 号：ＰＲＥＰＡＲＥ⁃ ２０２２ＣＮ４８６）； 组建了共识制订工作组， 包括专家组和编写组， 其中专家组成员分别来自肾内科、 儿科、 内分泌科、 产科、 麻醉科、 耳鼻喉科、 心内科、 遗传学和临床流行病学领域。
共识编写组以 “Ｂａｒｔｔｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ” “Ｂａｒｔｔｅｒ 综合征” “巴特综合征” “巴特尔综合征” “巴特氏综合征” 为主题词检索了 ＰｕｂＭｅｄ、 Ｅｍｂａｓｅ、 Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｌｉ⁃ｂｒａｒｙ、 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ、 中国知网、 万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库， 检索时间为建库至２０２２ 年 ６ 月 ３０ 日。 经去重处理后共获得相关文献４２４９ 篇， 阅读文献摘要和／ 或全文， 选取所有基因诊断符合 ＢＳ 的文献共 ３０３ 篇。
依据牛津循证医学中心证据分级方法并参考国内外共识制订的方法学文献， 将纳入的研究证据分为 ６ 个证据等级 （ １ａ、１ｂ、 ２ａ、 ２ｂ、 ３、 ４） （表 １）， 并根据证据等级将推荐强度分为 Ａ （强）、 Ｂ （中）、 Ｃ （弱） （表 ２）， 以代表共识制订专家的建议。２０２３ 年 １ 月， 工作组基于国内外最新研究成果完成了共识意见初稿； ２０２３ 年 ３ 月， 专家组进行线上交流、 沟通， 逐条讨论、 修改和完善共识意见；２０２３ 年 ４ 月， 共识所有内容经专家组无记名投票，专家意见赞成人数在 ８５％以上者被认为达成共识，最终形成共识终稿。
２ 临床表现与诊断
２. １ 临床表现
根据临床发病时间， ＢＳ 可分为产前型 （ ａｎｔｅｎａｔａｌＢＳ， ａＢＳ）、 新生儿型 （ ｎｅｏｎａｔａｌ ＢＳ， ｎＢＳ） 和经典型（ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＢＳ， ｃＢＳ）； 根据基因型， ＢＳ 可分为 ５ 型，其中 ４ 型又分为 ４ａ 和 ４ｂ 亚型， 具体分型及临床特点见表 ３。
２. １. １ 产前起病
患儿母亲通常在妊娠 １８ ～ ３０ 周出现羊水过多，出现时间及严重程度因患儿遗传缺陷而异， 其中ＢＳ ４ 型和 ＢＳ ５ 型羊水过多出现时间最早， 其次是 ＢＳ１ 型和 ＢＳ ２ 型。 ＢＳ ５ 型羊水过多最突出， 羊水指数可达 ３３～ ５０ ｃｍ （羊水指数： 以脐水平线和腹白线为标志， 将腹部分为四个象限， 超声测量各象限最大羊水池的垂直径线之和）。
２. １. ２ 新生儿期起病 患儿常表现为血容量不足、 多尿、 早产及相关表现， 未经治疗可死于脱水、 电解质紊乱及感染等原因。 患儿可出现大眼睛、 三角脸、 前额突出及招风耳等， 亦可出现嘴角下垂和斜视等特殊面容。 ＢＳ２ 型新生儿可出现一过性酸中毒和高钾血症， 高钾血症主要在早产儿中出现， 可能机制为与胎龄相关的Ｎａ⁃Ｋ⁃ＡＴＰ 酶活性降低， 导致钾从细胞内转移至细胞外， 出生 后 随 着 Ｎａ⁃Ｋ⁃ＡＴＰ 酶 逐 渐 成 熟 而 得 到 改善。 ＢＳ ４ａ 型和 ＢＳ ４ｂ 型患儿听力筛查可出现异常（感音神经性耳聋）。 部分 ＢＳ ５ 型患儿出生后可出现一过性多尿和失盐表现， 多尿一般持续 ０. ５ ～６ 周左右自行缓解， 故又称为暂时性产前型 ＢＳ。
２. １. ３ 婴幼儿期起病５０％ ～ ７０％的 ＢＳ ３ 型多在 １ 岁后起病， 最常见表现为烦渴、 多尿等失盐症状和生长迟缓； 可伴有肾钙质沉着和肾结石。 部分 ＢＳ ２ 型患儿以低钙抽搐为首发症状； ＢＳ ４ 型可首先表现为感音神经性耳聋，后逐渐出现多饮、 多尿。
２. １. ４ 学龄期儿童和青少年起病 最常见表现为失盐、 低钾症状和生长迟缓， 可伴有青春期延迟， 多见于 ＢＳ ３ 型， ＢＳ １ 型、 ＢＳ ２ 型等亦有报道。
２. １. ５ 成年起病 常见表现为低钾症状、 夜尿增多和肾钙质沉着，轻者无明显不适或仅有乏力。 多为个案报道， 主要见于 ＢＳ ２ 型和 ＢＳ ３ 型。ＢＳ 重症临床表现包括严重低血容量、 低钾伴或不伴低镁血症引起的 ＱＴ 间期延长 （重者可导致心律失常甚至猝死）， 严重低钾血症还可诱发横纹肌溶解。 参照 ２０１６ 年 ＫＤＩＧＯ 根据 ＷＨＯ 不良事件分级对 Ｇｉｔｅｌｍａｎ 综合征 （Ｇｉｔｅｌｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＧＳ） 低钾血症的分级方法， 可将 ＢＳ 低钾血症分为 ４ 级，用于评价因电解质紊乱所带来的临床风险 （表 ４）。
２. ２ 辅助检查
ＢＳ 不同分型间的实验室检查特点既有重叠， 亦存在与不同分子缺陷相对应的特异表型。 具体分型及辅助检查特点见表 ３。
２. ２. １ 低钾、 低氯性代谢性碱中毒 低钾血症是 ＢＳ 的特征性表现。 根据低钾血症严重程度分级， 大多数 ＢＳ 患者为 ２ 级及以上。 低钠血症、 低氯血症及代谢性碱中毒均较常见。 ＢＳ ２ 型新生儿期可出现一过性酸中毒和高钾血症， 数周后转为低钾血症， 文献报道的比例为 ４０％ ～ ４８％。
２. ２. ２ 肾素⁃血管紧张素系统 肾素⁃血管紧张素系统 （ ｒｅｎｉｎ⁃ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ） 活化， 但 ＲＡＳ 活化继发于失盐及低血容量，患者血压正常或偏低。
２. ２. ３ 尿渗透压低 ＢＳ 患者髓袢升支粗段盐重吸收异常， 导致肾髓质中渗透梯度下降， 表现为肾脏浓缩功能障碍， 尿液渗透压小于或等于血浆渗透压。
２.２. ４ 尿钙水平
不同类型的 ＢＳ 尿钙水平存在差异， 可出现高尿钙或尿钙正常现象， 部分 ＢＳ ３ 型患者可出现低尿钙。
２. ２. ５ 低镁血症 部分 ＢＳ ３ 型患者可合并低镁血症， 需与 ＧＳ 进行鉴别； 通常认为 ＢＳ 患者的低镁血症比 ＧＳ 更易纠正。
２. ２. ６ 心电图 可出现低血钾相关表现， 如 Ｔ 波低平、 ｕ 波、 ＱＴ间期延长等， 严重者可出现室性心律失常。
２. ２. ７ 影像学检查 超声可早期发现肾脏钙质沉着和／ 或肾结石。ＢＳ １ 型和 ＢＳ ２ 型患儿可于出生后 １～ ２ 个月出现肾钙质沉着症的典型特征。
２. ２. ８ 其他 部分 ＢＳ ２ 型患者存在甲状旁腺功能异常及血清钙、磷水平异常， 可出现蛋白尿或肾功能异常； 身材矮小患儿可存在骨龄落后、 生长激素缺乏。
２. ３ 临床诊断、 基因诊断与功能诊断
２. ３. １ 产前诊断 ＢＳ 先证者的家庭需完善家系调查和遗传咨询。经评估后需行产前诊断者， 胎儿基因检测最可靠， 其次是羊水生化分析。 无法完成上述有创检查者， 可评估 “巴特指数” ［总蛋白 （ｇ ／ Ｌ） ×甲胎蛋白 （ＭｏＭ），≤１. ２ 为异常； ＭｏＭ， 中位数倍数］。 回顾性研究发现， 在 ８４ 例羊水增多、 无染色体异常、 无严重胎儿畸形的巴特指数异常妊娠中， ２４ 例 （ ２８. ６％）患儿出生后被确诊为 ＢＳ。
２. ３. ２ 出生后临床诊断 符合以下条件应警惕 ＢＳ：（１） 根据患者病史排除消化道钾摄入不足或腹泻、 使用利尿剂、 细胞内外钾分布异常等情况导致的低钾血症。（２） 存在持续肾性失钾， 以及生长迟缓、 低血钾、 失盐相关临床表现。 肾性失钾： 血钾＜３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ时， 尿钾排泄量＞２０ ｍｍｏｌ ／ ２４ ｈ； 或血钾＜３. ５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ时， 尿钾排泄量 ＞ ２５ ｍｍｏｌ ／ ２４ ｈ； 或跨小管钾梯度（ｔｒａｎｓｔｕｂｕｌｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｒａｄｉｅｎｔ， ＴＴＫＧ） ＞ ４ （ 留 取 次尿， ＴＴＫＧ＝尿钾／ 血钾×血渗透压／ 尿渗透压）。（３） ＲＡＳ 激活 （血浆肾素、 血管紧张素、 醛固酮水平增高或活性增强）， 但血压正常或偏低。（４） 低氯性代谢性碱中毒。（５） 排除结缔组织病、 药物、 单克隆丙种球蛋白病等导致的肾小管功能损伤。
２. ３. ３ 与 ＧＳ 鉴别诊断 ＧＳ 由编码位于肾远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运蛋白 （ ｓｏｄｉｕｍ⁃ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＮＣＣ） 基因 ＳＬＣ１２Ａ３ 发生变异所致。 患者多于青少年或成年发病， 低镁血症和低钙尿症较为常见。行氯离子清除试验， 若患者对氢氯噻嗪试验无反应而对呋塞米试验有反应， 有助于临床诊断 ＧＳ， 基因检测可 行 进 一 步 鉴 别。 ＢＳ 的 鉴 别 诊 断 流 程 详 见图 １。
２. ３. ４ 基因诊断 ２. ３. ４. １ 概况 ＢＳ 根据基因型分为 ５ 种亚型， 每种亚型涉及的基因和蛋白详见表 ５。 ＢＳ 相关基因在肾小管各段的分布及对应的 ＢＳ 亚型详见图 ２。 截至 ２０２２ 年 ６ 月３０ 日， 人 类 基 因 变 异 数 据 库 （ ｈｔｔｐ： ／ ／ ｗｗｗ. ｈｇｍｄ.ｏｒｇ） 录 入 的 ＳＬＣ１２Ａ１、 ＫＣＮＪ１、 ＣＬＣＮＫＢ、 ＣＬＣＮＫＡ、ＢＳＮＤ、 ＭＡＧＥＤ２ 基 因 变 异 分 别 为 １１７ 个、 ７４ 个、１９８ 个、 ９ 个、 ３０ 个和 １０ 个。２. ３. ４. ２ 基因检测方法疑诊 ＢＳ 患者， 建议完善至少包含以下基因在内的检测： ＳＬＣ１２Ａ１、 ＫＣＮＪ１、 ＣＬＣＮＫＢ、 ＣＬＣＮＫＡ、 ＢＳＮＤ、ＭＡＧＥＤ２、 ＳＬＣ１２Ａ３、 ＣＡＳＲ、 ＫＣＮＪ１０、 ＳＬＣ２６Ａ３、ＣＬＤＮ１０、 ＳＣＮＮ１Ａ、 ＳＣＮＮ１Ｂ、 ＳＣＮＮ１Ｇ、 ＮＲ３Ｃ２、ＨＳＤ１１Ｂ２、 ＣＹＰ１１Ｂ１、 ＣＬＣＮ２、 ＫＣＮＪ５ 和 ＣＡＣＮＡ１Ｈ，可考虑行靶向基因包或家系全外显子组测序。 如怀疑变异可能位于内含子区域， 也可行全基因组测序； 上述测序结果均需分析拷贝数变异 （ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａ⁃ｔｉｏｎ， ＣＮＶ）。 对于发现的可能致病性ＣＮＶ， 可 行 多重连接依赖式探针扩增 （ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ＭＬＰＡ） 或 定 量 聚 合 酶 链 反 应（ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ， ｑＰＣＲ） 进 行验证。
２. ３. ４. ３ 基因变异的解读 ＳＬＣ１２Ａ１、 ＫＣＮＪ１、 ＣＬＣＮＫＢ、 ＣＬＣＮＫＡ、 ＢＳＮＤ、ＭＡＧＥＤ２ 基因明确致病性的纯合变异或复合杂合变异可确诊 ＢＳ， 而单杂合变异患者需结合临床情况进行分析。 遗传检测发现基因变异后， 首先应在收录一般人群变异数据的最新遗传数据库中查询该变异在正常人群中出现的频率， 在人类基因变异数据库查阅或检索文献以明确是否为已报道致病变异。 然后， 根据 ＡＣＭＧ 基因变异致病性解读指南对其进行分类， 包括致病变异、 可能致病变异、 不确定意义变异、 可能良性变异和良性变异。 必要时开展体内外功能试验 （如氯离子清除试验、 爪蟾卵母细胞表达体系验证蛋白功能试验等） 为确定变异致病性提供证据。
２. ３. ５ 功能诊断———氯离子清除试验 呋塞米试验和氢氯噻嗪试验是检测髓袢升支粗段及远曲小管功能， 用于临床鉴别诊断 ＢＳ 的生理功能试验。 在 ＢＳ 患者中进行功能试验的数据非常有限，研究显示不同类型的 ＢＳ 对利尿剂的反应不同 （ 表６）。 疑似 ＢＳ 患者， 首选呋塞米试验， 但存在导致容量不足和血钾进一步降低的风险， 应在有条件的医疗单位慎重开展， 不常规推荐。 试验前需将患者血钾水平纠正至 ３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 以上， 试验结束后应尽早恢复补钾药物治疗。
３ 治疗策略
３. １ 产前治疗
患儿母亲于妊娠 １８ ～ ３０ 周出现羊水过多， 可导致早产及其相关并发症的发生风险增加。 若考虑行产前干预， 需产科、 新生儿科、 儿童肾脏病科、 心内科（在环氧化酶抑制剂治疗的情况下） 及遗传学的围产期多学科团队会诊。 严重者可采取反复羊膜穿刺以减少羊水量和环氧化酶 （ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ， ＣＯＸ） 抑制剂治疗， 但尚无前瞻性证据支持其有效性和安全性， 不作常规推荐。 孕晚期使用 ＣＯＸ 抑制剂可能导致胎儿动脉导管提早闭锁、 新生儿坏死性小肠结肠炎或肠穿孔等风险， 需密切监测， 包括定期胎儿超声心动图检查。
３. ２ 出生后治疗
３. ２. １ 电解质替代治疗 电解质补充剂应全天分次给予； 严重呕吐或脱水的患儿应给予静脉补液； 对于婴幼儿， 可通过管喂方式将补充剂添加在食物中。
３. ２. １. １ 饮食指导 建议 ＢＳ 患者多食用富含钾、 镁的食物， 如谷物、 薯类、 牛奶、 蔬菜、 坚果、 黑巧克力等， 避免可能加重代谢性碱中毒和低钾血症的含柠檬酸盐及碳酸盐的饮料； 如患者未合并高血压， 鼓励多进食富含钠盐的食物； 可由营养师和肾内科医师共同随访。
３. ２. １. ２ 药物治疗 （１） 补钾： 建议补充氯化钾。 出现严重低钾血症时 （如出现心律失常、 软瘫、 呼吸衰竭、 横纹肌溶解等并发症）， 可予以静脉补钾。 对于血钾的目标水平， 目前尚无定论， 可将 ３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 作为合理的目标水平。（２ ） 补 钠： 推 荐 补 充 氯 化 钠。 建 议 至 少 ５ ～１０ ｍｍｏｌ ／ （ｋｇ·ｄ） ［即 ０. ３ ～ ０. ６ ｇ ／ （ ｋｇ·ｄ） ］。 结合国人的饮食习惯 （普遍钠摄入偏高， 且 ＢＳ 患者多有嗜盐表现）， 大部分 ＢＳ 患者仅需注意饮食中适当增加盐的摄入即可， 临床中仅对早发 （婴儿期起病）、严重低氯血症且症状严重者进行口服或静脉补充氯化钠， 以恢复细胞外体积和改善电解质异常； 对于合并肾性尿崩的 ＢＳ １ 型和 ＢＳ ２ 型患者， 补充钠盐可能加重多尿及高渗性脱水的发生风险， 应避免补钠。（３） 补镁： 合并低镁血症， 首选口服有机酸镁盐制剂 （生物利用度高于氧化镁或氢氧化镁）。 当患者出现严重低镁血症伴手足抽搐或心律失常时， 可静脉补镁治疗。 对于 ＢＳ 患者血镁的确切目标水平， 目前尚 无 定 论， 可 将 ０. ６ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 作 为 合 理 的 目 标水平。
３. ２. ２ 基于发病机制的治疗 当电解质补充治疗效果不佳， 患者仍存在严重电解质紊乱和相关症状 （如生长迟滞或反复发生低血容量） 或依赖大剂量和／ 或静脉补钾补镁治疗时， 可联合用药以改善电解质紊乱、 减少替代治疗药物剂量。 联合用药主要包括 ＣＯＸ 抑制剂、 保钾利尿剂及以血管紧张素转化酶抑制剂／ 血管紧张素受体拮抗剂（ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ／ ａｎｇｉｏｔｏｎｉｎ ｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ， ＡＣＥＩ／ ＡＲＢ） 为代表的 ＲＡＳ 抑制剂。
３. ２. ２. １ ＣＯＸ 抑制剂 ＣＯＸ 抑制剂通过抑制前列腺素的合成发挥作用，可减轻 ＢＳ 患者的临床症状， 改善儿童生长发育。常用的 ＣＯＸ 抑制剂包括吲哚美辛、 布洛芬、 塞来昔布等； 儿童常用剂量： 吲哚美辛 １ ～ ４ ｍｇ ／ （ｋｇ·ｄ）， 分３～４ 次口服； 布洛芬 １５ ～ ３０ ｍｇ ／ （ ｋｇ·ｄ）， 分 ３ 次口服； 塞来昔布 ２～ １０ ｍｇ ／ （ｋｇ·ｄ）， 分 ２ 次口服。 以上药物建议从小剂量开始服用。 对于成人患者， 目前缺乏足够的研究数据， 暂无推荐剂量。应警惕药物副作用， 主要包括胃肠道和心血管不良反应的发生风险， 尤其对于早期新生儿， 应警惕新生儿坏死性小肠结肠炎和肠穿孔等。 此外， 对于 ＢＳ患者长 期 使 用 ＣＯＸ 抑 制 剂 是 否 导 致 慢 性 肾 脏 病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＫＤ） 风险增加， 目前尚无定论。 对于 ＢＳ ４ 型患者， ＣＯＸ 抑制剂治疗易出现肾功能损害， 且效果欠佳， 故应慎用。 当患者血容量不足或肾小球滤过率下降时， 亦应慎用。
３. ２. ２. ２ 保钾利尿剂 主要包括醛固酮拮抗剂类药物 （如螺内酯） 和非醛固酮拮抗剂类药物 （如阿米洛利）。 该类药物可引起钠盐丢失， 进一步造成低血容量风险， 因此不建议常规使用， 仅适用于通过补钾及 ＣＯＸ 抑制剂治疗难以纠正的严重低血钾患者， 且在补钾及ＣＯＸ 抑制剂基础上应用。 螺内酯具有抗雄激素活性， 可出现男性乳房发育、 高甘油三酯血症 等副作用。
３. ２. ２. ３ ＡＣＥＩ／ ＡＲＢ ＡＣＥＩ／ ＡＲＢ 主要 通 过 抑 制 激 活 的 ＲＡＳ 发 挥 作用， 用药期 间 需 注 意 监 测 患 者 血 压 和 肾 功 能 水平， 尤其警惕致死性低血容量， 因此建议仅在已应用 ＣＯＸ 抑制剂及电解质补充剂而疗效欠佳的患者中作为个体化治疗手段 （ 限制性推荐） 。 直接肾素抑制剂阿利吉伦也可用于治疗 ＢＳ 患者， 但相关报道较少， 仍需进一步探索。
３. ２. ３ 耳聋的治疗ＢＳ ４ 型可表现为感音神经性耳聋。 耳蜗外毛细胞的丧失和内耳电位的降低引起内毛细胞机械电传导电流下降， 可能为导致耳聋的潜在机制。 一项针对６ 例 ＢＳ ４ 型感音神经性耳聋患者的回顾性研究显示， 相较于传统助听器， 人工耳蜗植入可改善患者的语言发育。 因此， 应尽早将患者转诊至有条件的医院， 尽早 （２ 岁前） 干预， 术前应进行相应评估。
３. ３ 随访监测和预后
３. ３. １ 随访 ＢＳ 临床表现复杂， 目前尚无有效的根治方案，需长期随访监测。 对于经规范治疗且病情稳定的 ６ 岁以下患儿， 建议随访时间间隔为 ３ ～ ６ 个月； 对于经规范治疗且病情稳定的 ６ 岁及以上患儿及成人患者，建议每 ６～ １２ 个月随访 １ 次。 随访内容包括： 评估相关症状 （肌无力、 心悸、 尿量、 听力等）、 生长发育情况、 心理情绪状态和药物副作用等； 定期监测尿常规、 尿钙、 肾功能、 电解质、 血气分析、 类胰岛素样生长因子 １、 立位肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮、 泌尿系统超声、 心电图等； 调整治疗， 疏导可能发生的情绪障碍。 对于儿童患者， 每次随访时均需评估其生长发育情况， 包括身高、 体质量、 头围、 生长速度及青春期发育情况。 如出现发热、 腹泻、 呕吐等症状， 应及时就诊复查血钾等指标。
３. ３. ２ 预后 研究显示， 不同基因型的 ＢＳ 患者临床表型存在差异， 文献提示严重基因变异 （如大片段缺失、 移码变异、 无义变异和关键剪接位点变异等） 的临床表型可能更严重， 但基因型与表型也不完全一致，大部分经规范治疗的 ＢＳ 患者预后良好。 早期诊断和干预可明显改善 ＢＳ 患儿的生长迟缓。 尽管 ＢＳ 患者中高钙尿症和／ 或肾钙质沉着症比较常见， 但症状性尿石症的患病率相对较低。 在不同 ＢＳ 队列中， 肾功能不全占比为 ４. ８％ ～ ６３％。 一项针对 ７７ 例ＢＳ ３ 型患者的病例系列研究显示， 中位随访时间为８ 年， １９ 例 （２５％） 患者发生肾小球滤过率下降， 其中 １ 例行血液透析， ４ 例接受了肾移植。
４ 并发症管理
４. １ 生长发育
４. １. １ 生长发育评估 未经治疗的 ＢＳ 患儿常出现生长发育落后， 尤其是 ＢＳ ３ 型， 可能与电解质紊乱、 生长激素缺乏、反复脱水、 营养不良、 合并 ＣＫＤ 等相关。 通过积极纠正电解质紊乱等治疗， 患儿生长速度可呈现不同程度的恢复。 建议长期规律监测患儿身高和体质量， 绘制生长曲线图 （参照首都儿科研究所 《中国 ０～ １８ 岁 儿童青少年生长图表》 ）， 一旦发现生长迟滞， 及时给予积极干预。每次规律随访的同时， 评估患儿生长发育相关指标， 包括身高、 体质量等， 计算生长速度， 对于年长患儿还应关注青春期发育情况， 必要时需完善骨龄及内分泌相关评估。
４. １. ２ 生长治疗 多项研究证实补充电解质联合 ＣＯＸ 抑制剂治疗后， 患儿的生长速度可有不同程度恢复。生长激 素 刺 激 试 验 提 示， ＢＳ 患 儿 （ 尤 其 是 ＢＳ３ 型） 存在生长激素缺乏症 （ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ， ＧＨＤ）。 如常规补钾治疗后身高增长不理想， 绝对身高在同年龄、 同性别正常儿童身高均值－２ＳＤ 以下， 生理年龄≥２ 岁且≤１４ 岁， 女孩骨龄≤１０ 岁 或 男 孩 骨 龄 ≤１１ 岁， 青 春 发 育 期 前 儿 童（ Ｔａｎｎｅｒ Ⅰ期） 可行生长激素刺激试验， 对于生长激素缺乏者可予以补充生长激素治疗。
４. ２ 肾钙质沉着、 肾结石及其他肾小管功能异常
肾钙质沉着或肾结石是 ＢＳ 患者的常见症状， 可能继发于 ＢＳ 的高钙尿症， 肾钙质沉着与肾结石可损伤肾小管功能， 影响肾脏长期预后， 常见于ＢＳ ４ 型以外的 ＢＳ 患者。 其中 ＢＳ ２ 型患者发病较早， 常表现为早发肾钙质沉着或肾结石。ＢＳ ３ 型患者出现肾钙质沉着的比例约为 ２０％， 其发病情况和症状差异可能与致病基因变异不同相关。 早期予以补钾、 补盐、 应用 ＣＯＸ 抑制剂治疗等可有效降低尿钙水平， 有助于延缓肾钙质沉着和肾结石的发生及发展。个别 ＢＳ 患者还可合并氨基酸尿、 混合型肾小管性酸中毒等其他肾小管功能损伤， 与 ＢＳ 类型无关。
４. ３ 骨关节改变
少数 ＢＳ 患者可出现继发于甲状旁腺功能亢进的高钙血症， 可能与患者的高钙尿症相关， 临床可出现四肢变形、 关节硬化、 身材矮小， 还存在骨去矿化、骨膜下骨吸收和骨变形等其他改变， 应用西那卡塞治疗有效。 另有部分 ＢＳ 患者可出现骨量减少， 甚至骨质疏松， 而 ＣＯＸ 抑制剂可降低尿钙排泄， 从而保持骨量稳定。 监测甲状旁腺激素水平有助于及时开展治疗， 避免严重骨关节障碍。
４. ４ 肾功能不全及蛋白尿
ＢＳ １ ～ ５ 型均可出现蛋白尿和肾功能不全， 蛋白尿可从少量至肾病范围。 肾功能损害常见于 ＢＳ １ 型和 ＢＳ ４ 型。 病因较复杂， 如早产／ 低出生体质量； ＲＡＳ 的长期激活可导致足细胞损伤和节段性肾小球硬化； 因肾性失盐导致血容量不足， 在腹泻、 呕吐等诱因下易出现肾功能损害； 肾钙质沉着或肾结石形成 等。 长期使用ＣＯＸ 抑制剂是否导致肾小球滤过率下降， 目前尚有争议。 少数行肾穿刺的 ＢＳ 病例的肾脏病理可见球旁器增生和肾小管间质病变， 个案报道亦存在局灶节段性肾小球硬化、 Ｃ１ｑ 肾病、 ＩｇＡ肾病等。 故 ＢＳ 患者随诊时需定期复查尿蛋白和肾功能。
５ 特殊情况的管理
５. １ 合并妊娠
ＢＳ 合并妊娠的文献均为个案报道， 总体妊娠结局良好。 妊娠可加重患者的低钾血症， 主要原因包括妊娠可导致肾小球滤过率升高， 从而使尿钾丢失量增加； 早孕反应导致胃肠道摄入减少且丢失增加； 同时伴随胎儿的需求增加。 因此， 妊娠期应严格监测血电解质水平， 并增加补钾剂量； 分娩过程中也应监测电解质水平， 调整补钾剂量； 分娩后血钾水平可逐渐改善。 围产期多学科协作和密切监测病情非常重要， 建议肾内科、 营养科、 产科、 麻醉科和儿科医生共同参与患者的管理。 妊娠期血钾的目标值尚不明确， 通常认为至少达到 ３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 以上。ＡＣＥＩ／ ＡＲＢ 类药物存在致畸风险， 妊娠期应禁用。
５. ２ 围术期管理
ＢＳ 患者围术期的麻醉管理基于个案报道汇总，虽然 大 部 分 患 者 能 耐 受 全 身 麻 醉 和 硬 膜 下 麻醉， 但围术期需重点关注以下方面： （１） 术前血压。 患者术前血压偏低且对血管活性药物反应较弱， 麻醉诱导时应格外关注血压波动， 应使用对血流动力学影响较小的药物。 （ ２） 术前血钾水平。据文献报道， 患者术前血钾水平一般波动于 ３. ０ ～４. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ之间； 同时根据英国国家健康与临床卓越研究所的指南推荐， 血钾的最低安全阈值应为 ３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ， 麻醉期间应注意低钾对麻醉药物药效的影响， 避免血电解质和酸碱紊乱。 （３） 肾功能不全。 减少使用经肾排泄的麻醉药物， 以避免存在肾脏损伤的潜在风险。 （４） 其他如容量管理以及凝血功能障碍也需特别关注， 有学者提出应谨慎使用椎管内麻醉。
５. ３ 重症风险处理
为减少 ＢＳ 患者的低血容量风险， 应谨慎使用可抑制钠重吸收的药物， 如呋塞米、 氢氯噻嗪等。 对于存在低血钾的 ＢＳ 患者， 应谨慎使用可减缓心率或影响 ＱＴ 间期的药物， 如抗心律失常药物、 质子泵抑制剂、 大环内酯类、 氟喹诺酮类、 精神类药物、 抗真菌药物、 β２⁃肾上腺素能受体激动剂等。 ＢＳ 患者应定期监测血钾、 血镁及心电图， 当患者主诉心悸、 晕厥，或低血钾、 低血镁改善后心电图仍有异常， 应行进一步检查， 如 ２４ ｈ 动态心电图检查， 及时于心内科就诊。 如出现反复呕吐、 腹泻等症状， 应警惕严重低血钾和低血镁风险。 此外， 大量饮酒、 剧烈运动、 加用他汀类 降 脂 药 物 的 ＢＳ 患 者， 应 警 惕 横 纹 肌 溶 解风险。
６ 小结
ＢＳ 是一组罕见的遗传性失盐性肾病， 由编码或调控肾小管髓袢升支粗段和远曲小管的钠、 钾、 氯转运蛋白基因变异所致， 遗传方式包括常染色体隐性遗传和 Ｘ 连 锁 隐 性 遗 传， 致 病 基 因 包 括 ＳＬＣ１２Ａ１、ＫＣＮＪ１、 ＣＬＣＮＫＢ、 ＣＬＣＮＫＡ、 ＢＳＮＤ、 ＭＡＧＥＤ２。 通过全面的文献复习， 基于最新循证医学证据， 多学科领域专家在 ＢＳ 综合征的临床表现及分型、 诊断、 治疗和并发症管理方面达成一致共识， 旨在为 ＢＳ 的临床诊治提供科学指导与帮助。 未来随着更多 ＢＳ 高质量临床研究证据的出现， 共识将不断更新和完善。
