非上皮性卵巢癌约占卵巢癌的 10％，首发临床表现以亚急性盆腔痛为主，其肿瘤生物学行为不同于上皮性卵巢癌，且通过合理诊疗甚至可以治愈。2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）颁布了新版指南即《非上皮性卵巢癌诊断、治疗和随访临床实践指南》，用来替代2012年的ESMO临床实践指南《非上皮性卵巢癌的诊治与随访》，在原指南的基础上对非上皮性卵巢癌的发病率及流行病学、病理/分子诊断、分期和风险评估、早期及进展期肿瘤的管理、随访、远期并发症以及疾病监测做了详细评估，并首次增加了生育与激素补充治疗（hormone therapy，HT）在该类肿瘤治疗中的意义，包括有生育要求拟行化疗者可选择卵母细胞冷冻保存，化疗结束后激活冷冻保存12个月的卵母细胞可作为另一种选择方案，生殖细胞肿瘤（germcell tumors，GCTs）患者激素补充疗法是安全的，而性索间质肿瘤（sex cord stromal tumors，SCSTs）的患者应避免HT，对化疗后卵巢早衰的疗效，尽管本部分更新证据级别不高（V A～C），但作为更新内容亦为临床诊疗提供相应帮助，本文就该指南推荐意见进行简要解读。
1 发病率及流行病学
约 5％的卵巢癌和 80%青春期前卵巢恶性肿瘤为 GCTs，其中最常见的一类为 SCSTs 即颗粒细胞瘤，多见于中年和绝经后妇女。GCTs 和 SCSTs的年调整发病率分别为3.7/100万和2.1/100万。
2 诊断
大多数GCTs（60％～70％）在疾病早期即可诊断。常规的诊断性检查包括：超声、腹盆腔计算机断层扫描（CT）、胸部 X 线和正电子发射断层扫描（PET）等。年轻人群应注意查血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）、甲胎蛋白（AFP）和乳酸脱氢酶、全血细胞计数和肝肾功能。若患者可疑为性腺母细胞瘤且未有月经来潮，建议术前完善染色体检查以排除性腺发育不全。大多数 GCTs 通过普通病理切片即可明确诊断，但某些特殊病例需借助免疫组化及12p荧光原位杂交（FISH）加以确诊，如成人型颗粒细胞瘤。在形态学诊断不确定时，抑制素 A（a-inhibin）、钙视网膜粘蛋白（calretinin）、FOXL2基因系列染色，以及FOXL2（402C-G）基因突变分析对确诊有帮助。
3 分期及风险评估
本指南所提及的非上皮性卵巢癌的临床分期依据上皮性卵巢癌常用的FIGO分期系统。
3.1 GCTs
月经未来潮或年龄大于45岁的患者，与生育年龄的患者相比，肿瘤的生物学行为不同，预后较差。3.2 SCSTs FIGO分期和肿瘤是否破裂与预后密切相关，2018年新版指南首次明确，年龄（> 50岁）及肿瘤大小（> 5 cm）与该肿瘤预后无明确的相关性。SCSTs经合理诊治后大多可治愈，但有20％患者可能因复发或远处转移而死亡。
3.3 卵巢高钙血症型小细胞癌
（small cell carcino⁃mas of the ovary hypercalcaemic type，SCCOHT）2018年新版指南对SCCOHT的临床管理做出详尽描述，指出作为40岁以下女性中最常见的卵巢未分化癌类型，SCCOHT预后很差。即使接受标准治疗，长期存活率不足 30％～40％。潜在有利的预后因素，除了期别外（ⅠA期预后较其他分期更好），还包括：年龄> 30 岁; 术前正常血钙水平; 肿瘤直径<10 cm; 缺乏大细胞; 彻底的肿瘤细胞减灭术。
4 手术方式及范围
手术路径可选择开腹，对瘤体较大担忧肿瘤破裂的患者可以选择腹腔镜或机器人手术，临床医师术前需仔细评估肿瘤大小，以确认最佳手术方案。
4.1 GCTs
年轻GCTs患者标准治疗方法为保留子宫和对侧卵巢的单侧输卵管-卵巢切除术，患者的预后与接受子宫加双侧输卵管-卵巢切除术的患者相当，但需注意未成熟畸胎瘤和所有Ⅰ期无性细胞瘤保留生育功能术后需行密切随访，且不建议对外观正常的对侧卵巢行系统性活检。对于肉眼可见的双侧卵巢病变（特别是无性细胞瘤或未成熟畸胎瘤），应建议行单侧附件切除和对侧卵巢肿瘤剥除术。对于绝经后妇女（无论是否伴有双侧卵巢受累）以及晚期患者，建议行子宫加双侧附件切除术。鉴于该类肿瘤对化疗较为敏感，晚期患者亦可考虑行保留生育功能的保守术式，并辅以术后化疗。
4.2 SCSTs SCSTs
患者手术治疗原则依据组织类型、分期及年龄而有所不同。对于颗粒细胞瘤，ⅠA 期患者可保留子宫和对侧附件，保留生育功能；ⅠC1期患者行子宫和双侧附件切除术、分期手术、肿瘤细胞减灭术，部分渴望生育的患者可行保留生育功能手术；ⅠC2～3期患者手术原则同ⅠC1期，但术后需辅助化疗；ⅡA～Ⅳ期患者行子宫和双侧附件切除术、分期手术、肿瘤细胞减灭术，术后辅助化疗；复发患者同ⅡA～Ⅳ期处理。目前对于早期颗粒细胞瘤患者术后是否需要辅助治疗尚有争议，辅助化疗的相对获益尚不明确。
部分研究支持ⅠC1期成年型颗粒细胞瘤患者术后接受铂类为基础的化疗。有研究称ⅠC2期患者较ⅠC1更易复发，术后辅助化疗应予以考虑。此外，颗粒细胞瘤患者术前需行刮宫术，以排除并发子宫内膜癌的风险。对于支持-间质细胞瘤，ⅠA期年轻患者可保留子宫和对侧附件，保留生育功能；年老、无生育要求患者行子宫和双侧附件切除术、分期手术、肿瘤细胞减灭术；如肿瘤组织包含分化较差或异质性成分，术后需辅助化疗。晚于ⅠA期患者行子宫和双侧附件切除术、分期手术、肿瘤减灭术，部分渴望生育的患者可保留生育功能手术，术后均需辅助化疗。
4.3 SCCOHT
SCCOHT预后很差，卵巢外转移风险很高，传统的手术方式为根治性切除术（子宫加双附件切除术）以及腹膜活检、全面淋巴结分期术。不建议保守治疗，因为保守治疗不仅会降低存活率，而且术后需大剂量辅助治疗，卵巢功能在化疗后能保留多少值得商榷。
5 淋巴结清扫问题
目前对恶性生殖细胞肿瘤是否行系统淋巴结清扫尚未达成共识，有研究发现不行淋巴清扫尽管对总生存率无影响，但可能会增加复发率。本指南建议只在手术探查和（或）初始 CT 扫描有淋巴结异常及化疗后仍有残余病灶时才行淋巴结清扫。即便初期未行淋巴结分期术，后期发生淋巴结复发时采用化疗也使患者达到痊愈；SCSTs患者淋巴结转移发生率较低无需行淋巴结清扫术；SCCOHT预后很差，应行系统淋巴结分期术。
6 化疗必要性及方案选择
6.1 GCTs
ⅠA期低级别未成熟畸胎瘤患者经过全面分期手术后无需行辅助化疗。中高级别的ⅠA期及ⅠB～ⅠC 期患者是否需要辅助化疗尚有争议 。有研究指出，2级未成熟畸胎瘤的复发风险为2%～20%，3 级则为 20%～40%，所有级别的未成熟畸胎瘤和所有Ⅰ期无性细胞瘤在保留生育功能手术后仅行随访即可。有研究指出，化疗应留作复发时的治疗选择，且治愈率较高。所有Ⅰ期卵黄囊瘤患者术后均需辅助化疗。
指南指出，最常用的化疗方案为3周期或4周期博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）5 d方案。有临床试验指出Ⅰ期患者可给予3周期BEP方案化疗，晚期患者可给予4周期化疗。对不添加辅助化疗者，应进行密切积极的随访。高危患者可选则替代方案包括POMB+ACE（顺铂+长春新碱+甲氨蝶呤+博来霉素+放线菌素 D +环磷酰胺+依托泊苷）和CBOP+ BEP（卡铂+博来霉素+长春新碱+顺铂+博莱霉素＋依托泊苷＋顺铂）方案。尽管已有临床研究证实上述两种联合替代方案具有较高的抗肿瘤疗效，但与 BEP 方案的疗效比较有待进一步研究探讨。
6.2 SCSTs
早期 SCSTs 患者是否需要辅助治疗存在争议。一些学者建议对ⅠC期青少年颗粒细胞肿瘤患者可以选择以铂类为基础的联合化疗。最常用的化疗方案为BEP 方案。替代性的化疗方案包括：紫杉醇+卡铂（TC）、依托泊苷+顺铂（EP）; 环磷酰胺+多柔比星+顺铂（CAP）; 或单一铂类化疗，化疗的选择应注意博来霉素不得用于年龄40岁以上或先前存在肺部疾病的患者。对于晚期及复发患者，可选用以铂类为基础的化疗，总有效率可达63％～80％。
6.3 SCCOHT
SCCOHT对化疗极为敏感，但有短期内快速复发的风险。通常认为以顺铂和依托泊苷为基础的化疗方案最为合理。
6.4 化疗后复发的临床处理
铂类敏感型复发应考虑继续使用以铂类为主的联合化疗。铂耐药型复发可将长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺（VAC）方案或紫杉醇+吉西他滨作为挽救性疗法。
7 随访
随访内容包括病史、体格检查、盆腔检查和肿瘤标志物。术后2年内每3个月随访1次，第3～5年每 6 个月 1 次，对行保留生育功能手术的患者，每6个月接受1次盆腔超声检查，发现异常时需补行腹盆部CT，随访中不建议行PET评估。
8 术后激素补充及避孕
化疗可能导致卵巢功能障碍和不孕，因激素产生的突然停止产生的医源性绝经与自然绝经患者相比，更年期症状通常会更为明显。2018版指南提出HT是一种有效的方法，不仅可改善性功能障碍而且可改善患者身体和心理症状，提高患者的生活质量。在诊断的前2年疾病容易复发，故此期间不建议妊娠，但避孕方式中口服避孕药并非禁忌。
