1 前 言
卵巢癌是常见的妇科生殖系统肿瘤之一,其病死率居各类妇科肿瘤之首,病理类型包括上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤、性索间质瘤等,其中以上皮性卵巢癌为主,可占总体卵巢癌患者的 80%。 根据张爽爽等统计结果,全国 2010 年卵巢癌新发病例约 4. 15 万例,卵巢癌占女性恶性肿瘤发病构成的3. 23% 。
据估计,全国卵巢癌的发病率为 6. 47 / 10万,城市地区卵巢癌的发病率为 7. 73 / 10 万,农村地区卵巢癌的发病率为 5. 19 / 10 万,严重威胁着妇女的健康,成为女性需要重点预防的妇科恶性肿瘤。卵巢癌的治疗一直是妇科肿瘤面临的最艰巨的挑战,理想的细胞减灭术是治疗的基石,以铂类为主的联合化疗方案是卵巢癌化疗的主要方案,但晚期患者即使经过上述治疗获得完全缓解,仍有 70% ~80% 出现复发。 复发性卵巢癌的治疗原则以减轻患者痛苦,提高生活质量,尽可能延长患者生存为目的。
2 聚乙二醇化脂质体阿霉素概述
2017 年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐,新增卡铂联合聚乙二醇化脂质体阿霉素(以下简称 PLD) 作为初治卵巢癌的化疗方案之一,推荐卡铂联合 PLD(1 类)治疗复发铂敏感卵巢癌患者,推荐 PLD 单药治疗复发铂耐药卵巢癌患者。2018 年 NCCN 指南再次更新,增加卡铂联合 PLD 方案初始治疗 I 期卵巢癌,同时所有证据级别统一。脂质体是类似生物膜结构的小囊,为具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡,其主要成分是磷脂。
20世纪 80 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体,但早期脂质体阿霉素因稳定性差、组织靶向性差和易被网状内皮系统(Reticulo鄄EndothelialSystem,RES)迅速清除等因素应用受限,直到聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)问世,其在传统脂质体外经聚乙二醇( PEG) 修饰,PEG 高度亲水性,可阻止血浆蛋白吸附,逃逸 RES 的吞噬清除,延长药物在体内的循环时间。PLD 改变了普通阿霉素在体内的代谢分布,大量实验证实 PLD 具有以下一些特点:(1)清除率降低(1 颐 93. 86),半衰期延长(PLD 的半衰期约为 55~ 70h,而普通阿霉素约为 l0min);(2)由于 EPR 效应(Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR)的存在,PLD 可以向肿瘤组织富集,提高肿瘤组织内的药物浓度(约为普通阿霉素的 20 倍,部分甚至达到 60 倍);(3)由于脂质体载药后药物在体内重新分布,使心、肾、胃肠道组织内药物浓度明显减少,故可减轻对这些器官的毒性作用,尤其是降低阿霉素对心脏的毒性。 实验结果表明,脂质体载药使阿霉素对心肌毒性作用减轻或消失,心肌内药物含量明显降低。
3 聚乙二醇化脂质体阿霉素在临床中的应用
3. 1 聚乙二醇化脂质体阿霉素的临床证据
NCCN卵巢癌指南将卡铂联合 PLD 方案作为卵巢癌患者术后化疗的初治选择之一,是在 Pignata 等对 820例(CD 方案和 CP 方案均为 410 例) Ic 期 ~ IV 期卵巢癌 III 期随机试验的基础上添加的,比较卡铂联合PLD 是否比卡铂联合紫杉醇更有效,研究者为了使用相同剂量的卡铂,两组均采用 3 周方案,中位随访时间为 40 个月。
卡铂联合 PLD 和卡铂联合紫杉醇的中位 PFS 分别为 19. 0 个月和 16. 8 个月(HR =0. 95,95% CI 0. 81 ~ 1. 13,P = 0. 58)。 卡铂联合PLD 和卡铂联合紫杉醇中位总生存期分别为 61. 6个月和 53. 2 个月(HR = 0. 89,95% CI 0. 72 ~ 1. 12,P= 0. 32)。 卡铂联合 PLD 的缓解率与卡铂联合紫杉醇相似,但毒性不同(神经毒性较小,脱发情况减少,血液学不良反应增多)。
PLD 同样被 NCCN 指南推荐应用于治疗耐药型卵巢癌,在一项对比 PLD 与拓扑替康单药治疗复发卵巢癌的随机芋期临床试验中,Gordon 等比较了50mg / m2PLD( n = 239) 与拓扑替康( n = 235) 的疗效,两组总反应率分别为 19. 7% 和 17. 0% ,中位 OS分别为 60 周和 56. 7 周,无统计学差异。 但在亚组分析中,对于敏感型患者,PLD 组较拓扑替康组更有效,中位 PFS 分别为28. 9 周和23. 3 周(P = 0. 037),中位 OS 分别为 108 周和 71. 1 周(P = 0. 008)。 在毒副反应方面,拓扑替康组较 PLD 组更易发生 4 度毒性,分别为 71. 1% 和 17. 2% 。
PLD 组主要的毒性反应为手足综合征(PPE)和黏膜炎,发生率分别为49% 和 40% ,但 3 / 4 度毒性的发生率仅为 22. 8% 和8. 3% ;拓扑替康组主要不良反应为血液学毒性,90. 2% 的患者发生血液学毒性,其中 3 / 4 度毒性的反应占 60% 以上,经常需要调整剂量及 G鄄CSF 支持治疗。在另一项芋期多中心随机对照临床试验研究中,Ferrandina 等将 153 例复发铂耐药卵巢癌患者随机分成 PLD 组(n = 76)与吉西他滨组(n = 77),PLD 单药剂量为 40mg / m2,结果显示,虽然 PLD 的客观缓解率低于吉西他滨组,分别为 16% 和 29%(P = 0. 056),但在生存率方面,PLD 组优于吉西他滨组,中位 OS 分别为 56 周和 51 周(P = 0. 048),尤其是对于 RFI 在 7 ~ 12 个月患者,OS 获益更大,P =0. 013;在不良反应方面,PLD 组 3 / 4 度中性粒细胞减少的发生率低于吉西他滨组,分别为 7% 和 22%(P = 0. 007),吉西他滨组需要更多的 G鄄CSF 的支持,PLD 组 3 / 4 度 PPE 发生率高于吉西他滨组,分别为 6% 和 0% ,但两者无统计学差异(P = 0. 061);在国际 QOL 评分上,总共有 121 例患者完成了 QOL调查,在基线调查时,两组 QOL 评分无差异,但在治疗后,PLD 组 QOL 评分优于吉西他滨组(P<0. 05)。
巴黎第五大学兼法国卵巢癌研究协作组 Pu鄄jade鄄Lauraine 等在一项开放标记的随机芋期临床试验研究中,共入组 361 例患者,对比贝伐单抗联合或不联合化疗药物对耐药型卵巢癌的疗效和毒副反应,化疗选择的药物包括 PLD,使用剂量为 40mg /m2,结果显示,联合组与化疗组总缓解率分别为27. 3% 和 11. 8% (P = 0. 001),中位 PFS 分别为 6. 7个月和 3. 4 个月,中位 OS 分别为 16. 6 个月和 13. 3个月,不良反应相当。
鉴于在以上研究中,PLD 对敏感型卵巢癌患者获益更大,Pujade鄄Lauraine 等设计的多中心 III 期CALYPSO 实验中,对 976 例复发性卵巢癌患者,采用以 PLD 为基础的 CD 方案(卡铂联合 PLD) 对比CP 方案(卡铂联合紫杉醇),PFS 分别为 11. 3 个月、9. 4 个月(HR = 0. 82,P<0. 001),CD 组较 CP 组复发风险降低了 18% 。 Gladieff 等对部分铂类敏感卵巢癌患者,CD 组与 CP 组 PFS 分别为 9. 4 个月、8. 8个月(HR = 0. 73,P<0. 001),CD 组较 CP 组复发风险降低了27% 。 在不良反应方面,Brundage 等健康相关生活质量的数据显示,CD 组在疼痛、失眠、神经毒性和形体改变上都优于 CP 组。
3. 2 PLD 的疗效评估标准
卵巢癌患者的治疗通常依据 CA125 的变化水平趋势做出决策,接近 80%的晚期患者体内表达了这种高分子的糖蛋白。有研究提示,PLD 治疗期间的 CA125 值与治疗疗效之间并无特别的相关性,特别是在前几个治疗周期。在一项由 Coleman 等完成的 III 期随机对照试验中,比较了接受 PLD 治疗和接受拓扑替康治疗的患者体内的 CA125 趋势,结果显示,接受 PLD 治疗的患者显示了延迟的 CA125 疗效,研究者认为仅依据 CA125 升高而在第 2 周期之前停用 PLD 需谨慎。 在另一项研究中( 对 120 例接受拓扑替康或PLD 治疗患者的回顾性分析),发现 PLD 治疗缓解者在前 2 个周期中 CA125 出现增高的趋势,但是在中位置为 3 个治疗周期后显示了后续疗效。因此,使用 CA125 的早期趋势预测疗效,可能导致部分潜在缓解者误停用 PLD,建议观察疗程数为 2 ~ 4 个,同时结合影像学资料,临床发现等,综合判断疾病是否进展。
3. 3 PLD 推荐的适用人群
基于聚乙二醇化脂质体阿霉素的特点及临床证据,对于下述患者,可用PLD 联合(不联合)铂类治疗:(1)初始治疗的卵巢癌患 者; ( 2 ) 铂 敏 感 和 铂 耐 药 复 发 卵 巢 癌 患 者(BRAC 基因突变检测阳性患者反应性更好);(3)初始或既往化疗出现紫杉醇过敏或不能耐受;对脱发、恶心呕吐等不良反应特别关注;出现周围神经毒性的患者;(4)老年、身体虚弱、心功能较差的患者;(5)大块肿瘤或伴有淋巴转移的患者。
3. 4 卵巢癌化疗推荐方案
(1)初始治疗的卵巢癌患者,推荐 CD 方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:30mg / m2,iv. ( > 1h),第 1 天;卡铂:AUC 5, iv. ( >1h),第 1 天;q4w,6 个周期。 (2) 复发铂类敏感的卵巢癌患者,推荐 CD 方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:30mg / m2,iv. (>1h),第 1 天;卡铂:AUC 5,iv. ( >1h),第 1 天;q4w,6 个周期;(3)复发铂类耐药的卵巢癌患者,推荐 PLD 单药方案或 PLD 联合贝伐单抗方案:单药方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:40 ~50mg / m2 单药,iv. (>1h),第 1 天,q4w,6 个周期;联合方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:40mg / m2,iv. ( >1h),第 1 天;贝伐单抗 10mg / kg,iv. ( >1h),第 1、15天,q4w。
4 聚乙二醇化脂质体阿霉素的使用方法及不良反应管理
4. 1 聚乙二醇化脂质体阿霉素的使用方法
根据推荐剂量和患者的体表面积确定 PLD 的使用剂量,使用 5% 葡萄糖注射液稀释。 取用 PLD 时严格谨慎并戴手套,如果药液与皮肤或黏膜发生接触,立即用肥皂水清洗;不得与其他药物混合使用。 因阿霉素由肝脏代谢和经胆汁排泄,肝功能不全患者的 PLD给药量要减少:血清胆红素 12 ~ 30mg / L 者,采用常用剂量的 1 / 2;血清胆红素>30mg / L 时,采用常用剂量的 1 / 4。 肾功能不全患者无需调整剂量。
起始给药速率应不大于 0. 3mg / min。 如果 10 ~ 30min 无不良反应,剩余药物可在 60min 内给药完毕。对有滴注反应的患者,应如下调整:总剂量的5% 应在开始的 15min 缓慢滴注,如果患者可以耐受且无反应,接下来的 15min 里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受,滴注可在接下来的 1h 内完成,总滴注时间 90min(前 10min 内 5 ~ 10 滴/ min)。 也可在滴注前预防性使用地塞米松或抗组胺类药物。
4. 2 聚乙二醇化脂质体阿霉素不良反应管理
文献报道 PLD 的主要不良反应包括滴注反应、口腔黏膜炎、手足综合征(PPE)、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制等,其中骨髓抑制最常见,重度骨髓抑制的发生率较传统蒽环类药物低。 对该药目前尚无确切的剂量限制,手足综合征是 PLD 的主要剂量限制毒性。 对于妇科肿瘤,应用 PLD 剂量在 30mg / m2,4周方案时,总体手足综合征的发生率为 38. 6% ,3 ~4 级手足综合征的发生率是 0% 。 应用 PLD剂量在 40mg / m2,4 周方案时,总体手足综合征的发生率为 29% ,3 ~ 4 级手足综合征的发生率是 5% 。
骨髓抑制:每次用药前必须检测血细胞计数。当中性粒细胞计数<1000 / mm3 时,可同时加用 G鄄CSF 或 GM鄄CSF。PPE:一般患者在治疗逸6 周会出现这种反应。该反应与剂量和用法有关,通过延长给药间期 1 ~ 2周或减量后得以缓解。 多数患者 1 ~ 2 周后便会消除,可使用糖皮质激素及多种维生素或外涂尿素软膏。 极少数严重患者可能需要停药。口腔黏膜炎:如果不影响治疗,无需调整剂量,可以在化疗过程中服用维生素 C 和维生素 B6;当影响患者饮食能力时,可延长给药间期或减量。
5 结 语
手术联合化疗依然是卵巢癌目前治疗的主要手段,PLD 联合卡铂作为卵巢癌初始治疗的主要方案之一与紫杉醇联合卡铂相比,两者不良反应谱不同。对于复发铂类敏感卵巢癌,卡铂联合 PLD 方案的无进展生存期和耐受性优于卡铂联合紫杉醇,且安全性更高,显著提高患者生活质量。 PLD 单药延长了无铂治疗间期,是复发铂类耐药卵巢癌治疗的首选方案之一。 目前,PLD 治疗在妇科肿瘤的治疗数据主要来自国外的临床研究,国内多美素襆 用于卵巢癌初始治疗和复发性卵巢癌的临床试验也正在进行。
