1 BPH 继发膀胱损伤概述
良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia,BPH)是中老年男性最常见的排尿障碍性疾病,发病率随着年龄的增长而升高。BPH 主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大(benignprostaticenlargement,BPE)、尿动力学上的膀胱 出 口 梗 阻(bladderoutletobstruction,BOO)和以 下 尿 路 症 状 (lowerurinarytractsymptoms,LUTS)为主的临床症状。目前国内外泌尿外科医生越来越认识到 LUTS是由多因素导致的症候群,需要将 BPH 结合膀胱逼尿肌、尿道括约肌等排尿功能因素,作为一个整体来考虑。
当 BPH 继发膀胱功能障碍时,其治疗和预防有更大的难度。LUTS/BPH 患者的膀胱功能障碍主要表现为逼尿肌过度活动(detrusoroveractivity,DO)和逼尿肌收缩无力(detrusorunderactivity,DUA)等。DO 是指膀胱逼尿肌不自主收缩或逼尿肌反射亢进,进而导致尿频、尿急和急迫性尿失禁的状态。DUA 主要是膀标记免疫分析与临床 2022年10月第29卷第10期 361 1胱收缩乏力,难以将尿液排出,表现为排尿等待、尿滴沥、尿潴留等。尿动力学检查发现,LUTS/BPH 患者中,31%~68%存在 DO,11%~40%存在 DUA,32%同时存在 DO 和 DUA。BOO 是 LUTS和 BPH 共同相关的病理生理学改变,在53%的 LUTS/BPH 患者中存在BOO。但DO和DUA是由多种因素导致的,而BOO只是其中的一个原因,其他因素包括年龄、糖尿病、神经系统疾病、代谢性疾病等,多种因素导致逼尿肌敏感度增加、逼尿肌缺氧等而引起膀胱功能障碍。
2 BPH 继发膀胱损伤的临床表现
2.1 储尿期症状
主要包括尿频、尿急、夜尿增多、急 迫 性 尿 失 禁等。尿频是指 排 尿 次 数 增 多,通 常 正 常 成 年 人 白 天排尿的次数是4~6次,而夜间是0~1次,超出上述的范围都称为尿频。尿急是指患者一有尿意即迫不及待地需 要 排 尿,难 以 控 制。夜 尿 增 多 指 的 是 夜间入睡后排 尿 次 数 增 加,在2次 以 上。急 迫 性 尿 失禁指的是当有强烈的尿意时不能由意志控制而尿液经尿道流出。
2.2 排尿期症状
主要包括排尿踌躇、排尿困难、排 尿 中 断、尿 线变细等。排尿踌躇是指排尿开始时间延迟。排尿困难是指整个排 尿 过 程 非 常 费 力,有 的 时 候 甚 至 需 要增加腹压排 尿 和/或 排 尿 分 叉 的 情 况。尿 流 中 断 是指在排尿过程中,尿液尚未排尽情况下,尿流突然中断。尿线变细指排尿过程中,尿线变细的情况。
2.3 排尿后症状
主要包括排尿不尽感和尿后滴沥等。排尿不尽感是指排尿 结 束 后,仍 然 存 在 想 排 尿 的 感 觉。尿 后滴沥是指排尿结束后仍有少量尿液从尿道口滴出的现象。需要指出的是,对于老年男性,出现上诉 LUTS症状,很容 易 将 其 归 因 为 BPH。但必 须 说 明,BPH只是老年男性出现 LUTS的主要原因之一,需要 与其他疾病如膀胱疾病(膀胱过度活动症、逼尿肌功能低下、间质性 膀 胱 炎)、尿道 疾 病(尿 道 狭 窄、尿 道 结石)、肾脏疾病(肾 小 管 功 能 障 碍)、以及 神 经 系 统 的疾病(下丘脑功能障碍)等,进行鉴别诊断。老年男性可能合并其他疾病,因此,对部分出现膀胱功能临床 表 现 的 老 年 男 性 而 言,其 致 病 是 多 因素的。
3 BPH 继发膀胱功能损伤的检查
3.1 病史询问
为了帮助诊断及鉴别,建议询问患者现病史,包括是否有血尿、排便异常、腰酸腰痛、发热、压力性尿失禁等。同时,还需询问既往史,例如盆腔及尿道部位的手术外伤史等。
3.2 体格检查及检验
包括直肠指诊、尿液检查、肾功 能 检 查、血 清 前列腺特异性抗 原(prostatespecificantigen,PSA)检查以及血糖检查等,评估前列腺增生情况、是否合并尿路感染、肾功能损伤及前列腺癌可能。此外,还应进行神经系统检查以排除神经源性膀胱。
3.3 超声学检查
无创的超声检查是诊断前列腺增生及继发发膀胱病 变 的 重 要 手 段,超 声 可 以 了 解 前 列 腺 形 态、大小、突入膀胱的 程 度,评 估 膀 胱 壁 有 无 小 梁 小 室、膀胱结石、残余尿以及上尿路情况等。
3.4 尿流率和尿动力学检查
尿流率检查有2项主要指标,分别是最大尿流率(Qmax)和 平 均 尿 流 率 (Qave),建 议 患 者 尿 量 在200mL以上时进行检查 较 为 可 靠。Qmax正常 值 为20~25mL/s,若<15mL/s时,提示排尿功能受损。尿动力学检查可进一步分析膀胱功能障碍的原因,对于继发膀胱功能损伤的诊断具有非常重要价值。
3.5 影像学检查
泌尿系统 CT 重建(CTU)等多项影像学检查可以评估前列 腺 增 生 导 致 膀 胱 功 能 受 损 的 严 重 程 度,对评 估 肾 盂、输 尿 管、膀 胱 的 继 发 损 伤 具 有 重 要 作用。影像尿动力学检查是评价 BPH 继发膀胱功能损伤的重要标准。此外,对 PSA 或直肠指诊断异常的部分患者可 考 虑 行 前 列 腺 核 磁 共 振 检 查,以 进 一步评估前列腺形态并排除前列腺癌的可能。
3.6 尿道镜膀胱镜检查
尿道镜膀胱镜具有一定的创伤,需选择性 的 使用。该检查可以了解前列腺增大导致的尿道压迫程度、膀胱颈部梗阻、膀胱壁小梁小室、膀胱结石、膀胱肿瘤,以及尿道有无狭窄等情况。
4 BPH 继发膀胱功能损伤的药物治疗
在减少药物治疗不良反应的同时延缓继发损伤进展、保持患者较高的生活质量是药物治疗 BPH 继发膀胱功能损伤的总体目标。
4.1 α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂
α受体阻 滞 剂 和5α还 原 酶 抑 制 剂 是 治 疗 BPH继发膀胱功能损伤的基础性药物。α1受体阻滞剂适用于治疗具有中重度 LUTS的 BPH 患者。5α还原酶抑制剂适用 于 疾 病 进 展 风 险 较 高(前 列 腺 体 积>40mL)的中重度 LUTS患者。
4.2 M 受体拮抗剂
M 受体拮抗剂通过抑制逼尿肌中的 M2、M3受体来缓解逼尿肌过度兴奋,降低膀胱敏感性,从而改善 BPH 患者的储尿期症状。主要用于治疗储尿期症状为主的中重度LUTS患者。针对 M2和 M3受体的非选择 性 M 受体拮抗剂为托特罗定、奥 昔 布 宁等,选择性 M3受体拮抗剂主要有索利那新。治疗过程中应严密随 访 残 余 尿 量 变 化,残 余 尿 量>150mL时 M 受体拮抗剂应慎重应用,逼尿肌收缩无力时不宜应用,尿潴留、胃潴留、窄角性青光眼以及对 M 受体拮抗剂过敏者禁用。
4.3 β3受体激动剂
β3受体激动剂可选择性激动膀胱的β3受体,使逼尿肌舒张,增加储尿容量和排尿间隔,不影响膀胱排空,减少急性尿潴留的情况发生,适用于主要以储尿期症状为主的中重度 LUTS患者。注意事项:β3受体激动剂常见不良反应包括高血压、头痛及鼻咽炎等,因此β3受体激动剂禁用于未控制的严重高血压患者(收缩压>180mmHg,和/或舒张压>110mmHg),且服药期间应监测血压。
4.4 5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂
PDE5抑制剂可增加细胞内环磷酸鸟苷水平,从而降低逼尿 肌、前 列 腺 和 尿 道 平 滑 肌 张 力。目 前 已批准他达 拉 非5mg,每日1次,用 于 男 性 LUTS 治疗。几项 随 机 对 照 研 究 表 明,服 用 PDE5抑制 剂 可显著降低IPSS评分、减 轻 LUTS,尤其 可 以 改 善 储尿期症状,对 排 尿 期 症 状 改 善 效 果 相 对 较 弱。改 善患者生活质量。适用于伴或不伴有勃起功能障碍的中重度 LUTS患者。
4.5 联合治疗方案选择
α1受体阻滞剂联合5α还原酶抑制剂:适用于具有中重度 LUTS症状并且有前列腺增生进展风险的BPH 患者(前列腺体积>40mL)。α1受体阻滞剂联合 M 受体拮抗剂:适用于以储尿期症状为主的中重度 LUTS症状且单用任何一种药物储尿期症状缓解不理想的 BPH 患者,联合治疗前后必须监测剩余尿量的变化。α1受体阻滞剂联合β3受体激动剂:适用于α1受体阻滞剂单独应用后储尿期症状持续不缓解的BPH 患者。α1受体 阻 滞 剂 联 合 PDE5抑制 剂:对 于 同 时 有LUTS和勃起 功 能 障 碍 的 男 性,使 用 PDE5抑制 剂和α受体阻滞剂联合治疗比单独使用α受体阻滞剂更有效。α1受体阻滞剂联合溴吡斯的明:对 BPH 合并DU 的患者,两者联合用药可以进一步增加自主排尿率。
5 BPH 继发膀胱功能损伤时针对前列腺的手术治疗
对 于 存 在 DO 和/或 DUA 的 LUTS/BPH 患者,单纯解除梗阻可能不能完全改善症状。比如,对于存在 DUA 的患者,前列腺手术后仍可能出现尿潴留,需要长期留 置 导 尿 管;对 于 存 在 DO 的患 者,前列腺术后可能存在膀胱容量改善不明显或出现尿失禁现象。随着 临 床 研 究 的 深 入,发现对于经过合理评估筛选的该类患者手术解除 BOO 还是 可 以 获 益的。需要在术前充分告知手术获益机会较膀胱功能正常者有所 降 低,以及可能的并发症风险。现 有 主要手术方式如下。
5.1 前列腺切除手术
①经尿道前列腺单极及双极电切术;②经 尿 道铥激光前列腺汽化切除术;③经尿道前列腺切开术
5.2 前列腺剜除术
①开放手术;②经尿道前列腺双极剜除术;③经尿道前列腺钬激光剜除术;④经尿道前列腺铥 激 光剜除术;⑤经尿道前列腺半导体激光剜除术。
5.3 前列腺汽化切除术
①经尿道前列腺双极汽化切除术;②经尿 道 前列腺绿激光汽化切除术。
5.4 其他手术措施
①经尿道前列腺高能水切割术;②前列腺 动 脉栓塞;③微创单纯前列腺摘除术;④前列腺尿道悬吊术;⑤经尿道前列腺水蒸汽消融术;⑥经尿道柱状水囊前列腺扩开术;⑦前列腺支架;⑧前列腺内注射。
6 继发膀胱过度活动症(overactivebladder,OAB)的治疗措施
OAB症状与膀胱逼尿肌过度活动有关,常引起储尿期症状,其病因常不清楚,可能为神经源性,也可能由梗阻引起。因此,前列腺增生继发 OAB,通常需要在积极治疗原发症状(如膀胱出口梗阻、感染等)的前提下,进 一 步 对 逼 尿 肌 不 自 主 收 缩 引 起 的“尿 频、尿急、急迫性尿失禁”等症状进行改善性治疗。方法包括:药物治疗、行为治疗及其他治疗。
6.1 药物治疗
主要 包 括 α受 体 阻 滞 剂、抗 胆 碱 能 药 物、β3 受体激动剂等。
6.2 行为治疗
行为矫正和治疗对 OAB治疗可能有所帮助,特标记免疫分析与临床 2022年10月第29卷第10期 361 3别是作为药物治疗的辅助治疗时。包括行为改进和生活方式调整。①行为改进:体育锻炼、戒烟可改善 OAB症状;膀胱训练、优化排尿习惯、精神放松训练、盆底肌功能训练等对改善储尿期症状的 BPH患者有一定 的 作 用。②生 活 方 式 调 整:改 变 生 活 嗜好,避免或减少具有利尿作用的物质摄入(如,咖 啡因、辛辣、酒精);合理安排液体摄入(如睡 前 或 外 出前避免饮用过多液体)。一项随机试验显示,相比随诊观察的对照组,接受教 育、生 活 方 式 建 议 及 问 题 解 决 技 巧 等 干 预 的LUTS患者出现治疗失败的可能性显著降低。另一项试验发现,12周的行为(盆底肌训练和排尿日记)+药物(抗毒蕈碱药物和α受体阻滞剂)治疗组的症状改善程度大于单纯药物治疗组。
6.3 其他治疗
大多数 BPH 继发 OAB患者能从药物治疗和行为治疗中获益,但仍有部分患者持续承受着 OAB的症状。这些难治性的 OAB是指行为治疗失败,使用M 受体拮抗剂或β3激动剂等药物治疗6~12周后疗效未达预期或不能耐受药物不良反应的。这些患者可能会从神经调节术等干预中获益。药物治疗无效的 OAB 男性患 者 可 能 适 合 骶 神经调节治疗(sacralneuromodulation,SNM),其确切的作用机制尚不确定。针对这类装置的临床研究大多关注急迫性 尿 失 禁 女 性;由 于 男 女 膀 胱 神 经 分 布相同,两者临床结局可能相似。值得注意的是,存在BOO 是SNM 的禁忌症,只有考虑 OAB非 BPH 导致,或者解除 BPH 所致 BOO 后仍存在 OAB症状,可谨慎考虑应用SNM。
尿动力检查对于 OAB的判断治疗有较好的辅助作用,根据经尿动力学证实的 OAB治疗方式:①无梗阻的低残余尿量(post-voidresidualurine,PVR):对于经尿动力学证实有低 PVR、但不伴 BOO 的非神经源性 OAB患者,可以安全有效地使用抗胆碱能药。如果患者不能耐受抗胆碱能药或存在这类药物的禁忌,可选用米拉贝隆治疗;如果患者经抗胆碱能药治疗后无效,也可使用米拉贝隆进行二线治疗。②无梗阻的高PVR:对于经尿动力学证实有高PVR、但不伴BOO的 OAB患者,如果没有 BOO 的明确证据,则尿路出口减压手术的作用有限。目前认为 PVR增加但出口无梗阻是 由 于 逼 尿 肌 过 度 活 动 伴 收 缩 力 受 损 引 起。
可谨慎尝试抗胆碱能治疗,同时密切关注PVR。如果PVR持续较高,应采取措施排空膀胱,包括间歇性导尿术等。如果患者不能耐受抗胆碱能药或存在这类药物的禁忌,可选用米拉贝隆治疗;如果患者经抗胆碱能药治 疗 后 无 效,也 可 使 用 米 拉 贝 隆 进 行 二 线 治疗。只要患者的膀胱顺应性正常且无泌尿道感染倾向,则可良好地耐受较大的PVR。患者还可以联合尿路出口减压手术、生物反馈(练骨盆底放松技巧)以及Valsalva或 Crede法 等 方 式 进 行 治 疗 以 排 空 膀 胱。③BOO伴低 PVR:临床实践中最 常 见 的 症 状 组 合 是OAB伴BOO和低 PVR。这些患者常先使用α受体阻滞剂,这类药物除了可通过舒张前列腺平滑肌缓解梗阻外,还可能改善 OAB症状。如果 OAB症状持续存在,可加用抗胆碱能药物。外科手术减轻 BOO 是一个可接受的治疗选择。多达60%的BOO患者存在逼尿肌过度活动的证据。
BOO 减压术可治愈一半逼尿肌过度活动的患者。重要的是缓解梗阻可预防OAB加重。合并逼尿肌过度活动与BOO的患者术后可能出现尿急和急迫性尿失禁。这与手术切除过程中损伤了控尿机制引起的术后压力性尿失禁不同,这种急迫性尿失禁可能是由长期 BPH、泌尿道感染和/或术后前列腺窝易激惹引起。症状可持续至泌尿道感染治愈或前列腺窝愈合。我们推荐大多数病例采取保守 治 疗,抗胆碱能药联合抗炎治疗通常有效。④BOO伴 PVR:对 于 存 在 BOO 伴 高 PVR 证 据 的OAB患者,应先通过药物或手术治疗缓解梗阻。该组患者使用抗胆碱能药治疗出现尿潴留的风险很高,因此需梗阻缓解后才能进行针对 OAB症状的治疗。如果药物或手术治疗后症状仍持续存在,应通过尿动力学检查(包括测定 PVR)重新评估患者。这些患者中部分有 OAB伴逼尿肌失代偿。这些患者在使用抗胆碱能药 治 疗 时 最 容 易 出 现 尿 潴 留,故 应 进 行 密 切监测。
7 继发尿潴留的治疗措施
7.1 发生原因及危害
由于长期膀胱出口梗阻未得到有效治疗,发 生膀胱逼尿肌肌力减弱、甚至失代偿,引起尿潴留。部分患者需长期 留 置 导 尿 管、膀胱造瘘或继发肾积水影响肾功能等,危害极大。
7.2 诊断与评估
病史采集:重点询问尿潴留和下尿路症状情况,此外还需要关 注 前 列 腺 疾 病、盆 腔 手 术 等 既 往 史 以及近期用药情况。临床 症 状:最 常 见 的 主 诉 为 无 法 排 尿,伴 下 腹部、耻骨上胀 痛 不 适,部 分 患 者 可 表 现 为 烦 躁 不 安。如果发生肾积水、尿液返流,可有腰酸、腰痛等症状。老年患者上述 临 床 症 状 可 能 不 明 显,部 分 患 者 以 尿失禁为主诉就 诊(充 盈 性 尿 失 禁),部分 患 者 以 下 腹部包块为主诉就诊。体格检查:腹部视诊可见下腹部隆起,耻骨上叩诊为浊音,触诊下腹部可及肿大膀胱,按压耻骨上区有不适感。直肠指检可发现前列腺增大、中 央 沟 变浅,可以触及前列腺质地,感受直肠括约肌张力。辅助检查:超声检查可以无创、快速地测量膀胱内残余尿量情况。可以检测血肌酐、尿素氮、电解质评估肾功能 情 况。可以检测血常规评估感染情况。但不推荐进行 PSA 检测。
7.3 急诊处理
老年前列腺增生患者一旦确诊继发尿潴 留,需要立即进行膀胱减 压。首选 方 法 为 经 尿 道 插 管,通常选 择 16~18Fr的导 尿 管,当 合 并 有 膀 胱 内 出血、血块形 成 时,可 以 使 用 20~24Fr三 腔 导 尿 管。经尿道插管发 生 困 难 时,根 据 不 同 情 况 可 以 有 如 下处理:①合并尿道狭窄者可以更换10~14Fr导尿管或使用尿道扩张器;②前列腺体积过大、膀胱颈口抬高者可以使用前端弯曲的前列腺导尿管;③上 述 方法失败时,可以采用床边软性膀胱镜检查,在导丝引导下放置导 尿 管。对 于 经 尿 道 插 管 失 败 的 患 者,或是存在经尿道插管禁忌证的病例(如 近 期 接 受 过 尿道重建术、急 性 前 列 腺 炎 等),可以 通 过 耻 骨 上 膀 胱造瘘来实现 膀 胱 减 压。与 经 尿 道 插 管 相 比,耻 骨 上膀胱造瘘对于需要长期膀胱引流的患者有一定的优势,可以减少尿道狭窄、附睾炎的风险,但肠穿孔、出血、伤口感染等相关并发症风险增高。插管实现膀胱减压后,可获取标本进行尿液分析或尿培养 检 查。推 荐 完 全 引 流 膀 胱 内 尿 液,这 样并不会增加一 过 性 血 尿、一 过 性 低 血 压 等 潜 在 并 发症的风险。
7.4 后续治疗
停用可能诱发尿潴留的药物、改善不良生 活 方式,存在感染者需要接受经验性抗生素治疗并根据培养和药敏结果及时调整方案。建议留置导尿管5~7d后再尝试拔除导尿管,为了提高尝试 拔 管 的 成 功 率,推 荐 插 管 后 立 即 开 始使用α1 肾上腺素受体阻滞剂。建议持续使用α1 肾上腺素受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂治疗,以延缓前列腺增生进展和尿潴留复发。第一次尝试拔管失败者,建议继续留置导尿管2周后再尝试第二 次 拔管。两次拔管 失 败 的 患 者 推 荐 手 术 治 疗,首 选 方 案为经尿道前列腺电切/激光剜除术;当身体状态不允许时,可以选 择 经 尿 道 绿 激 光 汽 化、尿 道 支 架 置 入、尿道扩裂术等方案。
8 预防措施
在对 BPH 患者的管理中,对 OAB以及尿潴留的预防是非常重要的。由于目前一般不推荐对无症状的 BPH 患者进行治疗,因此 OAB的预防主要在于出现相关症状后及时进行药物及手术治疗以预防进一步加重。尿潴留是 BPH 病程中不可忽视的并发症,对于伴有中度以上症状的 BPH 患者,推荐通过医疗干预来预防尿潴留的发生。尿潴留可分为原发性和继发性两类,前者一般与 BPH 有关,后者往往由其他诱因(如手术麻醉、药物、炎症等)引起。
8.1 去除诱因
①戒酒。②尽量避免使用影响逼尿肌收缩力的药物,常见的可诱发急性尿潴留的药物包括:拟交感类药物、抗胆碱 能 药 物、抗 组 胺 类 药 物、钙 通 道 拮 抗剂、非甾体 类 抗 炎 药、镇 痛 药、抗 抑 郁 药、抗 帕 金 森药、安定类药、中枢性镇咳药。③避免劳累。④预防前列腺炎。⑤避免长期卧床。
8.2 药物预防
①5-α还原酶抑制剂:多个大型多中心前瞻性研究在长期的随访中证实此类药物可将急性尿潴留的发生率降低约50%~70%。②α1受体 阻 滞 剂:多项 研 究 报 道 α1受体 阻 滞 剂(如 坦 索 罗 新、多 沙 唑嗪)可以明显地降低急性尿潴留的发生率,其效果在短期内与5-α还原酶抑制剂基本相当,明 显 优 于 安慰剂组,但长期 的 控 制 效 果 可 能 弱 于5-α还原 酶 抑制剂。换而言 之,α1受体 阻 滞 剂 可 能 仅 仅 起 到 了 延迟急性尿潴留发生的作用,从长期来看,仅使用该类药物并 不 能 很 好 地 降 低 急 性 尿 潴 留 的 累 积 发 病率。③5-α还原酶抑制剂与α1受体阻滞剂联合用药:联合用药对急性尿潴留的预防效果优于使用单药治疗,因此目前成为了预防急性尿潴留的最佳药物治疗方式。大 型 多 中 心 RCT 队列 MTOPS研究发现:急性尿潴 留 在 安 慰 剂 组、多 沙 唑 嗪 组、非 那 雄胺组和联合用药组的年发生率分别为0.6%、0.4%、0.2%及0.1%。
8.3 手术预防
及时的手术可以明显降低急性尿潴留的发生率。一项随访时间长达3年的 RCT 研究纳入了556名表现出中等症状的 BPH 患者,发现手术组 AUR的发生率仅为0.4%,而保守治疗组高达2.9%。
9 小结
继发 膀 胱 功 能 损 伤 的 LUTS/BPH 患者,诊 断上需要综合评 估 膀 胱、前 列 腺、肾 脏、输 尿 管 等 多 个器官因素,治疗上需要重视行为干预的重要性,给予规范及时的药 物 和 手 术 治 疗,防 治 重 点 在 于 减 少 各种排尿症状、提高患者生活质量、减少尿潴留及肾功能损伤等严重继发损伤事件的发生。